间充质干细胞给糖尿病肾病的治疗带来了希望


糖尿病是一种影响数百万人的全球性流行病。根据国际糖尿病联合会的数据,2019年20至79岁成年人的糖尿病发病率约为9.3%,预计到2045年,这一比例将上升至10.9%。此外,糖尿病患者(20-79岁)的人数将从2019年的4.63亿增加到2045年的7亿。

 

 

在糖尿病中,高血糖是由胰岛素产生、胰岛素作用单独缺陷或者两者均缺陷引起的主要症状。根据疾病的发病机制,可分为1型糖尿病(胰腺β细胞自身免疫破坏导致的绝对胰岛素缺乏症)、2型糖尿病(外周胰岛素抵抗导致的胰岛素敏感性下降)和其他类型。以高血糖为特征的糖尿病可能导致几个主要器官的功能障碍,其中,糖尿病肾病是1型和2型糖尿病人群中最显著的微血管并发症之一,在这两种类型的糖尿病患者中,约有25%至40%的人会患上糖尿病肾病。临床上,糖尿病肾病被描述为微量白蛋白尿超过300mg/d或尿白蛋白与肌酐之比超过30mg/g,同时肾功能逐渐下降,最终导致终末期肾病。

 

 

传统的治疗方法通常包括控制血糖和血压、限制蛋白质摄入、保持水电解质平衡和酸碱平衡。然而,这些治疗的效果并不令人满意。

 

目前,药物预防或缓解慢性肾衰竭有三种可能性:控制心血管危险因素(通常不是最佳的);避免潜在的肾毒素(通常不可行);尽可能对疾病进行因果治疗(疗效不稳定,并发症频繁)。因此,尽管糖尿病的诊断和治疗取得了巨大进展,但它仍然构成了巨大的临床负担,迫切需要制定安全有效的治疗策略。

 

 

在过去的几十年里,许多研究报道了干细胞给药,特别是间充质干细胞或基质细胞(MSC)对组织修复和再生的有益作用,这使得许多科学家开始使用MSCS治疗糖尿病。2006年的一项研究报告称,人类骨髓间充质干细胞可以增加糖尿病小鼠的胰岛和产生胰岛素的β细胞并减少系膜增厚和巨噬细胞浸润。这项研究首次提供了使用恢复性治疗作为糖尿病肾病治疗潜力的证据。从那时起,越来越多的研究进展使MSCs成为糖尿病肾病的可行性选择。总之,研究表明,MSC可用于概括几种足以缓解糖尿病肾病进展的机制。

 

 

骨髓间充质干细胞的再生应用最初因其可塑性而受到欢迎,因为它们是多能细胞,具有异位归巢能力,根据特定刺激分化为多种细胞类型,包括肾小球内皮细胞。尽管间充质干细胞的归巢过程在很大程度上仍然未知,但研究报告称,它们涉及多种分子,如趋化因子受体(CCR2、CCR4、CCR7、CCR10、CXCR5、CXCR6和CXCR4)、粘附蛋白和基质金属蛋白酶(MMP)家族。其中,基质细胞衍生因子-1(SDF-1)及其受体CXCR4对MSCs和肾祖细胞向受损肾脏的迁移具有重要意义。一项体外研究报告称,间充质干细胞表现出非凋亡的膜起泡活性,类似于转移性肿瘤细胞,通过MMPs的作用迁移穿过内皮并克服基底屏障,尤其是MMP2和MT1-MMP,这对间充质细胞的迁移至关重要。

 

预期MSC输注可以像造血干细胞一样在体内长期存活,并伴随个体一生。然而,大多数研究表明,只有一小部分全身给药的细胞可以迁移到受损组织,只有一小部分移植的细胞可以分化为功能性替代组织。此外,给药的细胞在24小时内在其他器官中几乎检测不到,先前的一项研究报道,在人骨髓MSC处理的NOD/SCID小鼠的肾小球中发现了一些人细胞,但只有少数细胞分化为肾小球内皮细胞。

 

 

众所周知,MSC可以通过改变其表型和分泌组来识别和维持其所暴露的机械微环境。当间充质干细胞迁移到受损组织时,它们面临着复杂的微环境,其中包括影响其生物行为的几种化学和物理刺激。此外,间充质干细胞强烈影响器官微环境和局部细胞动力学,并进一步调节相关细胞的行为。MSCs的作用主要通过分泌用于重建受损组织的生物活性分子介导,如转化生长因子-β(TGF-β)、血管内皮生长因子(VEGF)、上皮生长因子(EGF)、肝细胞生长因子(HGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)和白细胞介素-6(IL-6)。

 

Chang等人报道,从缺氧培养物中获得的MSCs条件培养基(CM)使用VEGF和HGF促进了创伤性脑损伤大鼠模型的神经发生并恢复了其神经功能。这些释放的生长因子的生物学相关性在我们之前的研究中也得到了证明,在该研究中,骨髓源性MSC(BM-MSC)条件培养基(CM)降低了人瘢痕疙瘩成纤维细胞的增殖和细胞外基质的产生,并减轻了小鼠模型的皮肤纤维化。结果表明,间充质干细胞诱导的旁分泌作用在皮肤修复过程中起着竞争作用。几项研究还表明,在糖尿病肾病模型中,MSC的旁分泌作用降低了纤连蛋白和I型胶原的沉积以及细胞增殖。同时,PI3K/Akt、MAPK和TGF-β信号通路之间的协同作用也证明了糖尿病肾病症状的减轻。在排泄的药物中,来源于MSC-CM的外泌体发挥抗凋亡作用并提高受损肾组织管状上皮细胞的紧密连接结构。

 

 

MSC治疗被认为是一种很有前途的改善糖尿病肾病进展的策略,这主要基于几项临床前研究和最近的I/II期临床试验的结果。由于缺乏临床有效的治疗策略和MSC治疗在再生医学领域的最新进展,越来越多的学术研究集中在MSC治疗糖尿病肾病的有效性上。然而,基于MSC的治疗的安全性需要进一步研究,因为MSC的标准化方法以及最佳剂量、时间和给药途径尚未制定。此外,骨髓间充质干细胞在临床前研究中的治疗效果并没有产生令人满意的结果。这些挑战使得在短期内难以将基于MSC的治疗在临床实施中的使用可视化。然而,基于MSCs或修饰MSCs的治疗基因的无细胞治疗可能成为未来的发展趋势。

 

 

MSCs的使用很吸引人,因为它总是给我们惊喜,因此应该阐明这些惊喜背后的奥秘。总之,基于MSC在治疗糖尿病肾病方面具有很高的潜力,在将其应用于临床环境之前,必须解决与其相关的挑战。因此,这种细胞疗法要在临床实践中使用还有很长的路要走。

 

 

【参考文献】

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2.Hang Wang et. al Stem cell-derived exosomal MicroRNAs: Potential therapies in diabetic kidney disease. Biomed Pharmacother. 2023 Aug; 164:114961.

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关键词:

治疗,糖尿病,细胞,msc,肾病,研究,干细胞,mscs,作用


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