吉卡解读 | C3-TLR脂质体的抗肿瘤作用

　　先天免疫系统是抵御病原体的第一道防线，会产生即时但非特异性的免疫反应。抗原呈递细胞(APC)对于建立针对细菌、病毒和癌症的先天免疫应答至关重要，并且在适应性免疫应答的启动、调节和随后的方向中发挥关键作用。APC包括髓系细胞类型(单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞)以及淋巴B细胞。由于APC在调节免疫系统对感染或癌症的反应中的重要作用，有几种疗法旨在利用其功能，例如体外抗原装载、免疫刺激性树突状细胞的扩增、纳米颗粒疫苗和人工APC。

　　APC通过模式识别受体(包括Toll样受体(TLR))对病原体相关和危险相关分子模式作出反应。配体与特异性TLR的结合触发信号通路，导致炎性细胞因子的产生增强和APC上共刺激分子的上调，这是激活T细胞所需的。

　　临床试验中有许多TLR激动剂作为单药或作为疫苗和药物制剂的成分，但目前只有三种被批准用于人类。单磷酰脂质A(MPLA)是一种TLR4激动剂，是人乳头瘤病毒(HPV)疫苗Cervarix®和其他几种疫苗的组成部分。咪喹莫特是一种TLR7激动剂，被批准用于治疗基底细胞癌、多种皮肤病和病毒性疾病。由牛分枝杆菌开发的卡介苗(BCG)疫苗由刺激TLR2、3、4和9的TLR激动剂混合物组成，被批准用于治疗膀胱癌。

　　Merle等人所在的实验室开发了一种针对髓系细胞，特别是APC的脂质体纳米颗粒。这种脂质体纳米颗粒，可与血清中的补体组分C3蛋白结合。补体组分是补体系统的中心成员，在最初防御病原体时与先天免疫系统一起工作。C3主动结合并包裹外来颗粒，使其通过补体受体进入髓细胞。利用C3脂质体纳米颗粒可以将抗原直接递送至APC，从而增加对效应细胞的抗原呈递作用。

　　虽然具有特异性免疫原性肿瘤抗原是癌症治疗的理想选择，但根据癌症类型、突变负担、癌症/患者之间的变异性以及患者样本测序的可用性/成本，可能并不总是有现成的抗原。因此，Francian A等人进一步评估了C3脂质体在缺乏特定肿瘤抗原的情况下递送TLR激动剂化合物以激活APC的用途。

　　已知的免疫刺激化合物，TLR激动剂，被封装在C3脂质体中，包括分别对TLR4、TLR7/8和TLR9特异的单磷酰脂质A(MPLA)、R848和CpG 1826。当被髓细胞内各自的TLR识别时，这些化合物激活信号传递通路，最终导致炎性细胞因子和活化标记物(CD80、CD83、CD86和CD40)的表达增加。研究中用C3脂质体处理的小鼠骨髓细胞的RT-PCR分析显示促炎细胞因子及相关因子(IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α、IRF7和IP-10)的基因表达显著增加。

　　此外，与PBS处理的小鼠相比，用含有TLR激动剂的C3脂质体处理4T1荷瘤小鼠导致肿瘤生长减少。

　　总之，靶向C3和偶联了TLR激动剂的脂质体为癌症治疗提供了一条有前途的途径。体外向APC递送TLR激动剂导致活化标记物和细胞因子的上调，表明APC被重新编程为活化表型。激活的表型对于促进先天性和适应性抗肿瘤免疫应答至关重要。值得注意的是，用含有TLR激动剂的C3脂质体在体内治疗肿瘤导致注射肿瘤的生长减少。然而，在非注射肿瘤中缺乏疗效表明，仅使用TLR激动剂的C3脂质体递送不足以治疗转移癌。注射模式的优化以及与肿瘤抗原或检查点阻断剂的联合治疗可能会改善C3脂质体递送TLR激动剂时的抗肿瘤免疫应答。

　　主要参考文献：

　　1. Francian A.et al. Delivery of toll-like receptor agonists by complement C3-targeted liposomes activates immune cells and reduces tumor growth. J Drug Target 2021 Aug;29(7):754-760.

　　2. Merle NS, Noe R, Halbwachs-Mecarelli L, et al. Complement system part II: role in immunity. Front Immunol. 2015; 6:257.

　　3. Kullberg M, Martinson H, Mann K, et al. Complement C3 mediated targeting of liposomes to granulocytic myeloid derived suppressor cells. Nanomedicine. 2015;11:1355–1363.

　　4. Francian A, Mann K, Kullberg M. Complement C3-dependent uptake of targeted liposomes into human macrophages, B cells, dendritic cells, neutrophils, and MDSCs. Int J Nanomedicine. 2017;12:5149–5161.

　　5. Francian A, Namen S, Stanley M, et al. Intratumoral delivery of antigen with complement C3-bound liposomes reduces tumor growth in mice. Nanomedicine. 2019;18:326–335.

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