免疫检查点与树突状细胞疗法联合治疗肿瘤

树突状细胞（DC）可以向T细胞呈递肿瘤抗原并刺激T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。除了摄取、处理和向T细胞呈递肿瘤抗原外，还必须在DC与T细胞之间建立共刺激信号，以产生抗肿瘤免疫反应。

然而，大多数肿瘤浸润的免疫细胞在肿瘤微环境（TME）中具有免疫抑制作用，为肿瘤细胞的免疫逃避奠定基础。这种免疫抑制性TME也与抑制DC介导的抗肿瘤免疫反应有关，导致了DC功能障碍的代谢障碍。各种因素，即免疫调节细胞、代谢因子、肿瘤源性免疫抑制因子和抑制性免疫检查点分子，都与免疫抑制性TME的发生有关。

由于DC具有启动细胞免疫的能力，它们有望成为癌症免疫治疗的候选药物，在抗癌免疫疗法中引起了越来越多的兴趣。普遍认为免疫检查点分子在树突状细胞功能障碍中起着关键作用，由于肿瘤环境中的免疫抑制机制，抑制性免疫检查点分子，在降低DC介导的抗肿瘤免疫反应的效力方面已经得到了证实，说明其降低了基于树突状的抗癌免疫疗法的疗效。因此，开发联合疗法，如使用免疫检查点抑制剂和树突状细胞疫苗，可以被认为是一种很有前途的抗癌策略。

在抑制性免疫检查点中，DC上的细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）表达降低了其成熟和抗原呈递能力。Ghorbaninezhad的研究中，将结直肠癌细胞裂解物装载在DC上，并通过小干扰RNA（siRNA）抑制其中CTLA-4的表达，以研究DC的功能和表型特征，以及DC/T细胞共培养后T细胞介导的反应。

研究结果表明，阻断CTLA-4可以促进DC的刺激特性。与没有CTLA-4沉默的DC相比，CTLA-4使负载CRC细胞裂解物的DC沉默，导致T细胞增殖和细胞因子产生增加，即IFN-γ和IL-4。此研究表明，CTLA-4沉默的结直肠癌细胞裂解物负载的DC是一种有前途的治疗方法，但在该策略可用于临床实践之前，还需要进一步研究。

为了开发有效地基于DC的细胞治疗，研究人员已经尝试将肿瘤细胞裂解物单独装载在DC上或沉默抑制性免疫检查点，如PD-L1/PD-L2。Aerts等人证明，在使用肿瘤裂解物负载的DC后，通过间皮瘤小鼠模型中IFN-g的产生建立了肿瘤特异性T细胞反应。

Roeven等人报告了，人单核细胞来源的DC中PD-L1/PD-L2的抑制显著增强了体外抗原特异性T细胞反应。此外，Van den Bergh等人指出，PD-L1/2沉默的DC比正常DC表现出增强T细胞增殖和TNF-a生成的能力。Oh等的研究表明，DC中PD-L1的消除改善了抗肿瘤CD8+T细胞反应。

更多的研究证明了以DC为基础的细胞治疗与针对新型免疫检查点分子的单克隆抗体相结合可能是提高癌症患者反应率的一种有希望的策略。目前，抑制免疫检查点联合DC治疗正在众多临床试验中进行评估。

主要参考文献：

Ghorbaninezhad F,et al. CTLA-4 silencing in dendritic cells loaded with colorectal cancer cell lysate improves autologous T cell responses in vitro. Front. Immunol. 2022; 13:931316.
Ghorbaninezhad F, Asadzadeh Z, Masoumi J, Mokhtarzadeh A, Kazemi T, Aghebati-Maleki L, Shotorbani SS, Shadbad MA, Baghbanzadeh A, Hemmat N, Bakhshivand M, Baradaran B. Dendritic cell-based cancer immunotherapy in the era of immune checkpoint inhibitors: From bench to bedside. Life Sci. 2022 May 15;297:120466.
Aerts J, De Goeje PL, Cornelissen R, Kaijen-Lambers MEH, Bezemer K, van der Leest CH, et al. Autologous dendritic cells pulsed with allogeneic tumor cell lysate in mesothelioma: From mouse to human. Clin Cancer Res (2018) 24:766–76.
Roeven MW, Hobo W, van der Voort R, Fredrix H, Norde WJ, Teijgeler K, et al. Efficient nontoxic delivery of PD-L1 and PD-L2 siRNA into dendritic cell vaccines using the cationic lipid SAINT-18. J Immunother (2015) 38:145–54.
Van Den Bergh JMJ, Smits E, Berneman ZN, Hutten TJA, De Reu H, Van Tendeloo VFI, et al. Monocyte-derived dendritic cells with silenced PD-1 ligands and transpresenting interleukin-15 stimulate strong tumor-reactive T-cell expansion. Cancer Immunol Res (2017) 5:710–5.
Oh SA, Wu D-C, Cheung J, Navarro A, Xiong H, Cubas R, et al. PD-L1 expression by dendritic cells is a key regulator of T-cell immunity in cancer. Nat Cancer (2020) 1:681–91.