伴随树突状细胞研究进展的三种细胞模型的起源

　　2021年是拉尔夫·斯坦曼(Ralph Steinman)因发现树突状细胞(DC)而获得诺贝尔奖的10周年，而2023年将是这一发现的50周年。目前的抗病毒和抗肿瘤免疫模型牢固地依赖于DC的发现，但也依赖于两种看似无关的现象，这两种现象也在20世纪70年代中期报道过：1974年Cantor和Boyse发现了对细胞毒性T细胞反应的“帮助”，1976年Bevan发现了“交叉启动”。数十年的后续工作、争议和概念变化逐渐将这三个发现融合到当前的细胞介导的病毒和肿瘤免疫模型中。

　　目前的抗病毒或抗肿瘤免疫模型包含了各种类型的细胞与许多参与的表面或信号分子以及下游途径之间的相互作用。主要效应细胞是识别病毒或肿瘤特异性抗原的CD8+T细胞。这些细胞由I型经典树突状细胞(cDC1s)启动，该细胞从病毒感染的细胞或肿瘤细胞中捕获物质，并将其抗原呈现在I类MHC(MHC-I)分子上。这些DC可以被CD4+T细胞“许可”有效启动，这些细胞识别由同一cDC1呈现的Ⅱ类MHC(MHC-II)分子上的抗原。最近的工作已经证实或稍微改进了该模型的许多细节，但令人惊讶的是，这些模型的基本特征是在近50年前发现的。

　　当前的模型有三个基本特征。首先，T细胞启动由属于DC谱系的专门抗原提呈细胞(APC)进行，该APC与其他类型的APC(如巨噬细胞、单核细胞衍生的DC或B细胞)不同。第二，CD8+T细胞启动需要一种特殊的抗原处理途径，在该途径中，外源抗原被捕获并处理以装载MHC-I分子，称为交叉呈递。第三，CD4+T细胞通过刺激在MHC-II分子上呈现相关抗原的cDC1s中的CD40信号通路来“帮助”CD8+T细胞的启动。

　　这些想法都源于1973年至1976年间的独立发现，这些发现都发表在JEM上。1973年，Steinman和Cohn报道了一种新的免疫谱系的发现，他们称之为“树突状细胞”。这一发现导致树突状细胞最终不仅被识别为与巨噬细胞不同，而且被识别为包含具有不同免疫功能的细胞亚群。1975年，Cantor和Boyse报道了不同类型的T细胞在产生细胞毒性T细胞反应方面的协同作用。随后一系列关于Helper T细胞的研究导致了今天对通过CD40信号增强CD8+T细胞应答的“DC许可”的理解。1976年，Bevan报道了体内“交叉启动”现象，当时T细胞识别抗原的本质尚不清楚。随着抗原处理领域的发展，几十年来，处理外源性抗原以在MHC-I分子上表达的想法一直存在争议，但现在已被牢固确立为许多抗病毒反应和大多数抗肿瘤免疫所必需的。

　　从当今技术先进的观点来看，可能很难理解这些原始观测的重要性。Steinman最初的DC报告大多是描述性的，缺乏当今大多数报告所需的功能数据。Cantor和Boyse的发现有助于了解杀伤性T细胞(CTL)反应。Bevan的交叉启动概念的发现依赖于小鼠遗传学。这些研究发表于对T细胞如何识别抗原有坚实理解的十年前。

　　此外，对CTL和交叉启动帮助的发现在很大程度上依赖于能够将反应归因于H-2基因座特定元素的同类小鼠菌株。正如我们将看到的，交叉启动的第一次演示需要使用特定的同源系B10和B10.D2，以及BALB/c和BALB.B同源株。因此，这些发现在很大程度上依赖于George Snell和其他人在肿瘤移植方面的工作，这些工作提供了关键论点。

　　在20世纪70年代，DC的发现、交叉启动和CTL应答的帮助之间的联系尚未得到充分认识，但这些现在被认为是三细胞型模型中体现的连接元素。几十年的后续研究使这个模型在概念上保持完整，但现在它的细节分辨率越来越高。尽管如此，情况并不完整，该模型的重要方面需要进一步完善。

　　主要参考文献：

　　1. Renee Wu, Kenneth M Murphy. DCs at the center of help: Origins and evolution of the three-cell-type hypothesis. J Exp Med. 2022 Jul 4;219(7): e20211519.

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　　3. Borst, J., Ahrends T., Babala N., Melief C.J.M., and Kastenmuller W.. 2018. CD4(+) T cell help in cancer immunology and immunotherapy. Nat. Rev. Immunol. 18:635–647. 10.1038/s41577-018-0044-0.