表观遗传学在肿瘤治疗中的应用

肿瘤可以被识别为一种混乱的细胞状态，它打破了控制生长和繁殖的规则，其主要特征是不受控制地分裂、入侵其他组织、侵占资源，并最终杀死其宿主。人们曾经认为肿瘤是由一系列进行性的基因变异引起的，包括癌基因和抑癌基因在内的某些基因突变已被确定为肿瘤的原因。然而，越来越多的证据表明，与调节转录活性的遗传机制协同工作的表观遗传修饰在包括肿瘤在内的许多疾病中是失调的。

表观遗传学在肿瘤治疗中的应用

原癌基因蛋白的功能是促进细胞分裂或抑制细胞死亡，而肿瘤抑制剂的功能通常是防止细胞分裂或导致细胞死亡。因此，原癌基因功能突变的获得或抑癌基因功能缺失突变都可能通过不受控制的细胞生长和凋亡缺陷引发癌症。

表观遗传学在肿瘤治疗中的应用

人类基因组计划（HGP）完成后，人类遗传学研究取得了巨大成就，并成为人类基因组学的起点。此外，大规模的癌症基因组项目，如癌症基因组图谱（TCGA）、威康信托桑格研究所的癌症基因组计划和国际癌症基因组联盟（ICGC），已经为癌症基因组学提供了线索。此外，来自数千种肿瘤的体细胞突变提供了对肿瘤发展过程以及可用治疗靶点的洞察。

人类基因组计划及其他研究的成果虽然很成功。然而，基因序列本身并不能解释基因组如何包装成染色质，并为增殖、发育和分化提供基因的差异表达。因此，解释肿瘤发展的模式已扩展到肿瘤遗传学和表观遗传学。虽然肿瘤遗传学关注异常基因表达，包括通过缺失或扩增突变改变的蛋白表达，但肿瘤表观遗传学关注基因表达的调节，而不改变基因组序列。

表观遗传学在肿瘤治疗中的应用

肿瘤表观遗传学解释了基因表达的一系列可遗传变化，这些变化并非来自DNA序列的任何改变。异常DNA甲基化、组蛋白修饰和长非编码RNA（lncRNAs）的表达是与肿瘤发生、肿瘤进展和转移相关的关键表观遗传学机制。在过去的十年中，肿瘤表观遗传学使我们能够为多种类型的肿瘤开发新的生物标志物和治疗靶点。

表观遗传因素参与癌症发展现在已被广泛接受。表观遗传异常可以影响癌症的发生、发展和转移。每一个表观遗传修饰都不是一个单独或相互排斥的事件，而是它们相互联系，导致随后的变化。例如，DNA损伤导致的双链断裂快速增强组蛋白H2A和H2AX磷酸化。此外，其他组蛋白修饰，如组蛋白乙酰化和泛素化，可进一步招募DNA损伤修复调节蛋白。

表观遗传学在肿瘤治疗中的应用

随着表观遗传修饰的生物学和功能及其在癌症中的调节机制的研究，目前已有针对这些机制的抗癌药物获得批准，还有大量的药物正在进行临床试验。然而，这些药物的使用仍然存在限制。由于大多数组蛋白修饰酶具有几种不同的底物，酶抑制剂的使用可能会限制底物特异性。相反，靶向非组蛋白用于癌症治疗可以是癌症药物开发的另一种策略。由于癌症是由一系列遗传和表观遗传分子事件导致的，因此克服该疾病需要使用多种遗传和表基因靶点的组合。迄今为止，唯一被批准的表观遗传学抗癌药物是HDAC抑制剂和DNMT抑制剂。

未来的挑战是开发针对表观遗传酶的其他药物，并尝试与开发的药物组合，以获得更好的底物和癌症特异性。

主要参考文献：

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