NK细胞在不同病因的肝细胞癌中应用

肝细胞癌是成人原发性肝癌中最常见的，在全球范围内的发病率呈上升趋势，预后不良，可选择的治疗有限。肝癌的发展是一个多因素的过程，其中肝细胞癌由慢性肝损伤发展而来，导致癌前肝硬化重构。慢性肝损伤通常由饮酒、代谢综合征和慢性病毒感染引起，如乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒。治疗选择，包括手术切除或肝移植，仅限于早期疾病阶段，而晚期疾病患者只能通过动脉化疗栓塞、系统治疗（如使用so-rafenib）或最佳支持治疗进行治疗。鉴于这些有限的治疗选择和肝癌的总体预后不良，迫切需要新的治疗选择。

有研究显示了先天性和适应性免疫在肝细胞癌进展和控制中的作用，例如，无进展生存期延长与靶向肿瘤相关抗原的CD8+T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）的频率增加有关。这些数据支持CD8+T细胞和NK细胞都是有效的抗肿瘤效应细胞，并使这些免疫细胞成为治疗肝癌的潜力靶点。与CD8+T细胞不同，NK细胞对肿瘤的监测不是由靶向肿瘤相关抗原和新抗原介导的，这些抗原在肝细胞癌患者中异种表达且大部分未知。NK细胞通过感应下调的MHC I表达、增加细胞应激配体表达、细胞因子及CD16介导的抗体依赖性细胞毒性来介导抗肿瘤免疫。

人体肝脏中含有丰富的NK细胞，占肝脏全部免疫细胞的40%，且与循环 NK细胞有明显差异。NK细胞出现在包括肝细胞癌在内的人类肝脏肿瘤中的高频率。

研究报道在肝细胞癌中，NK细胞库内的表型改变以及NK细胞效应器功能的减弱已被报道，表明NK细胞反应的失败可能促进了肿瘤生长。此外，独特的表型NK细胞特征，例如细胞毒性颗粒的高表达，与治疗后存活率增加相关。

Rennert等的研究，通过对比分析60例肝细胞癌患者、33例肝硬化患者和36例健康供者的NK细胞库，发现NK细胞库与肝细胞癌病因学相关，在乙型肝炎病毒相关的肝细胞癌中适应性NK细胞的频率增加。适应性NK细胞对肝癌细胞的抗肿瘤活性有限；然而，这并不是肝细胞癌中特异性NK细胞损伤的结果，而是一种内在特征，因为健康供者、肝细胞癌和肝硬化患者之间循环和肿瘤内适应性NK细胞的特征是保守的。因此，在HBV相关肝细胞癌中可检测到的抗肿瘤活性降低的适应性NK细胞的扩增可能对肿瘤监测和治疗产生影响。

虽然NK细胞具有强大的抗肿瘤活性，是肝癌免疫治疗方法的潜在靶点；但是肝细胞癌病因导致了癌症免疫监测的差异，这一因素需要在肝细胞癌免疫治疗的设计和应用中加以考虑。

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