间充质干细胞疗法有被认为是终末期肝病的一种有前途的替代方法


肝细胞的主要问题表现为肝细胞和非实质细胞之间的细胞通讯存活率低(1)。所以改善肝细胞移植是至关重要的,包括成人肝细胞(肝细胞、肝窦内皮细胞 (LSEC)、胆管细胞、库普弗细胞 (KCs)和星状细胞)的最佳细胞组合以恢复肝脏功能。肝细胞、LSECs 和 KCs 的特点是体外增殖潜力低,但难以维持其表型。考虑到这些特征时,诱导多能干细胞 (iPSC) 代表了最佳的替代细胞来源(3)。同时,目前全器官同种异体移植是治疗晚期肝病的金标准。然而缺乏合适的器官,高昂的费用和外科手术并发症限制了肝移植的应用。

 

间充质干细胞疗法有被认为是终末期肝病的一种有前途的替代方法。一些临床试验证实了间充质干细胞疗法对肝病的有效性(7)。

在最近报道过的一项研究中,他们首先利用已经开发了的人类 iPSC 的肝细胞、胆管细胞和内皮细胞分化方案(4)。他们发现通过诱导培养的人 iPSC 衍生的肝细胞 (iPSC-Heps) 表达富含肝脏的转录因子和肝脏特异性 microRNA (miRNA),并含有新鲜分离的原代人肝细胞中水平的线粒体。然后将人类 iPSC 衍生的血管内皮细胞 (hiPSC-VECs) 移植到脱细胞大鼠肝脏血管结构中,并发现在器官样环境中显示出血管生成和抗凝相关基因和功能的增强表达。接下来他们用人 iPSC 衍生的肝细胞、内皮细胞和胆管细胞,以及人原代肝脏衍生的成纤维细胞和间充质干细胞接种肝脏支架,以模拟肝脏的微观结构。他们通过使用人 iPSC 衍生细胞实现了正常肝脏中观察到的75%的肝脏血管覆盖率和66%的胆管覆盖率,并在免疫功能低下的工程化大鼠辅助肝移植后 4 天内保持功能。(5)

 

张等人发表的临床研究中,总共招募了45例失代偿期LC的慢性乙型肝炎患者,包括30例接受脐带来源的间充质干细胞(UC-MSC)输血的患者和15例接受盐水作为对照的患者;在1年的随访期内检测出临床参数。两组均未观察到明显的副作用和并发症。与对照组相比,UC-MSC输入治疗的患者腹水量显着减少(P <0.05)。

 

UC-MSC治疗还可显着改善肝脏功能,如血清白蛋白水平升高,总血清胆红素水平降低和终末期肝病评分的钠模型降低(6)。

 

Mervat El-Ansary等人发表的临床研究中显示,有15例慢性丙型肝炎相关性LC患者接受了骨髓来源的MSC输血,MSCs组中凝血酶原浓度和血清白蛋白水平升高,胆红素升高和MELD评分下降,使肝功能检查部分改善(7)。在两项研究中,与对照组相比,移植MSC的患者均显示肝功能显着改善。

 

干细胞疗法前景广阔,可能是减轻这些疾病负担的解决方案。然而,干细胞有各种“形状和大小”,我们目前对移植干细胞的基本生物学和临床益处缺乏了解,使我们无法实现其真正的治疗潜力。超过 200 项已注册的临床研究确实取得了进展。其中绝大多数是早期临床试验,主要是评估安全性和可行性。在已报道的研究中,普遍的共识是干细胞疗法似乎是安全且耐受性良好的。关键的、精心设计的随机临床试验对于衡量这些疗法的真正临床益处至关重要。

 


【相关文献】

1. Xiong X, Kuang H, Ansari S, Liu T, Gong J, Wang S, et al. Landscape of Intercellular Crosstalk in Healthy and NASH Liver Revealed by Single-Cell Secretome Gene Analysis. Mol Cell. 2019;75(3):644-60 e5.

2. Revilla A, Gonzalez C, Iriondo A, Fernandez B, Prieto C, Marin C, et al. Current advances in the generation of human iPS cells: implications in cell-based regenerative medicine. J Tissue Eng Regen Med. 2016;10(11):893-907.

3. Kondo T, Asai M, Tsukita K, Kutoku Y, Ohsawa Y, Sunada Y, et al. Modeling Alzheimer's disease with iPSCs reveals stress phenotypes associated with intracellular Abeta and differential drug responsiveness. Cell Stem Cell. 2013;12(4):487-96.

4. Chen C, Soto-Gutierrez A, Baptista PM, Spee B. Biotechnology Challenges to In Vitro Maturation of Hepatic Stem Cells. Gastroenterology. 2018;154(5):1258-72.

5. Takeishi K, Collin de l'Hortet A, Wang Y, Handa K, Guzman-Lepe J, Matsubara K, et al. Assembly and Function of a Bioengineered Human Liver for Transplantation Generated Solely from Induced Pluripotent Stem Cells. Cell Rep. 2020;31(9):107711.

6. Zhang Z, Lin H, Shi M, Xu R, Fu J, Lv J, et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cells improve liver function and ascites in decompensated liver cirrhosis patients. J Gastroenterol Hepatol. 2012;27 Suppl 2:112-20.

7. El-Ansary M, Abdel-Aziz I, Mogawer S, Abdel-Hamid S, Hammam O, Teaema S, et al. Phase II trial: undifferentiated versus differentiated autologous mesenchymal stem cells transplantation in Egyptian patients with HCV induced liver cirrhosis. Stem Cell Rev Rep. 2012;8(3):972-81.

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关键词:

肝细胞,非实质细胞,癌症,间充质肝细胞


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