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间充质干细胞有望成为“男性不育”的终结者

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间充质干细胞有望成为“男性不育”的终结者

  • 分类:行业资讯
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  • 来源:
  • 发布时间:2020-10-20 15:47
  • 访问量:

【概要描述】男性不孕症的发病率正在逐年上升,成为继肿瘤和心血管疾病之后危害人类社会稳定的三大要素...

间充质干细胞有望成为“男性不育”的终结者

【概要描述】男性不孕症的发病率正在逐年上升,成为继肿瘤和心血管疾病之后危害人类社会稳定的三大要素...

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  • 发布时间:2020-10-20 15:47
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       男性不育症,即夫妻双方在未采用避孕措施的情况下正常性生活1年以上,由于男方因素而导致女方不孕。由于遗传、环境污染等多方面因素的影响,不育症的发病率正逐渐上升,已高达10%~15% ,成为继肿瘤和心血管疾病之后危害人类健康和社会稳定的第3大要素。男性不育症包括少精子症、弱精子症、无精子症、畸形精子症、白细胞精子症和死精子症等多种类型。目前,临床上常用的治疗方法包括: 药物、手术和辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART) 。

 

       药物治疗主要针对睾丸因素所致的生精功能低下,从而促进精子发生。手术治疗主要针对导致男性不育的病因进行治疗,包括精索静脉曲张、睾丸下降不全和输精管梗阻等。ART 技术的应用虽然让不少不育症患者受益,但其成功率低、睾丸或附睾取精术后常并发睾丸萎缩、附睾结节,治疗效果不能完全满足临床的需求。此外,对于基因缺陷导致的不育,可能基因治疗更为有效,但存在脱靶导致的安全性及伦理等问题,离实际应用仍有很长的距离。

 

   目前虽然已经发现了很多引起男性不育的原因,治疗手段的进步使大部分男性不育能通过ART技术得到纠正,但有部分患者内源性生殖细胞缺失,不能通过辅助生殖技术或药物进行治疗。间充质干细胞( mesenchymal stem cell,MSC) 因其获取方便、增殖能力强和免疫原性低等优点,已成为再生医学领域研究的热点。随着研究的不断深入,相信MSC将为男性不育的治疗提供新的思路和方法。

 

MSC特性及治疗机制

 

       MSC作为具有自我更新和多向分化能力的多功能细胞,存在于人体或动物个体发育的各个阶段的组织器官中,是各种分化细胞或特化细胞的初始来源。MSC具有免疫调节功能和低免疫原性,异种移植能克服免疫排斥反应,长期存活。MSC能够分泌可溶性因子和微囊泡,调节免疫细胞的功能。组织损伤时产生的趋化因子可诱导MSC的归巢效应。另外,MSC还可分泌生物活性因子,抑制细胞凋亡,减轻炎症及纤维化,促进血管再生。MSC主要存在于结缔组织和器官间质中,具有间质细胞又有内皮及上皮细胞特征的非终末分化细胞。MSC来源广泛,包括骨髓、脐带、脂肪、胎盘、骨骼肌、骨膜、真皮等。

 

       目前临床应用相对较广的MSC有骨髓MSC、脐带MSC、脂肪MSC等。MSC移植作为男性不育理想的治疗手段,其在睾丸微环境中的长期存活及对生精功能的修复已得到证实,其主要作用机制包括:

 

① MSC能通过旁分泌作用分泌营养因子(相关因子作用见表1) ,促进其他干细胞的增殖和分化;

② MSC 移植后能归巢至损伤部位,在微环境诱导下向间质细胞和支持细胞分化,促进组织修复。

 

MSC在男性不育中的应用

 

       01骨髓间充质干细胞( bone marrow mesenchymal stem cell,BMMSC) 治疗男性不育,BMMSC是骨髓中除造血细胞以外的中胚层来源的细胞,具有自我更新及多向分化能力。其细胞特性稳定,可以分化成为肝脏、软骨、肌肉、神经元等组织细胞。2006年,Nayernia等用转基因小鼠提取BMMSC,经体外培养后用视黄醇进行诱导,部分BMMSC表达Oct4、Stella、Mvh、Dazl、Piwil2、Stra8、c-kit等原始生殖细胞和精原干细胞标志物,首次证实骨髓来源的MSC 能分化为雄性生殖细胞。

 

       研究人员将这些雄性生殖细胞移植到不育小鼠睾丸内,发现移植的细胞能在睾丸内存活和增殖,部分迁移至生精小管基底膜。但移植的细胞不表达减数分裂后生殖细胞标志物,表明BMMSC 移植入体内后不能进一步分化为精母细胞和精子细胞。随后,Lue等的研究同样证实了这一点。Lue 等将绿色荧光蛋白(GFP) 标记的小鼠BMMSC注射入不育小鼠生精小管内,发现BMMSC能分化为精原细胞、间质细胞和支持细胞,但这些移植的BMMSC不能进行减数分裂产生精子。后来 Lassalle 等报道BMMSC移植入小鼠体内不能重建精子发生过程。在小鼠体内维甲酸的诱导下,移植的BMMSC能表达生殖细胞标志物,但不能转分化产生生殖细胞,亦不通过减数分裂产生单倍体细胞。

 

       另有学者将BMMSC与Sertoli 细胞进行体外共培养,发现 BMMSC 表达生殖细胞特异性标志物,然后将体外诱导的BMMSC移植入白消安处理的不育大鼠体内,部分BMMSC迁移至生精小管基底膜处,并表达精原干细胞和精原细胞标志物,如 Vasa、Stella、SMAD1、Dazl、GCNF、HSP90α、integrinβ1和c-kit等。另外,Rahmanifar等将异体BMMSC移植进白消安处理的大鼠一侧睾丸,发现移植侧的睾丸生精功能明显优于未移植侧。研究发现,一部分男性不育的原因是由于自身存在针对精子的抗体,从而引发自身免疫反应,Aghamir等将 BMMSC移植进创伤性睾丸破裂的Balb /c小鼠体内,发现BMMSC可抑制抗精子抗体的产生,具有免疫调节的作用,有望治疗自身免疫引起的男性不育。

 

       基于以上研究,Cai等进一步将BMMSC分泌的细胞因子进行超滤浓缩,注射进白消安处理的小鼠体内,结果显示BMMSC的外泌因子能通过降低生精细胞凋亡、促进细胞间黏附因子表达,修复受损的生精功能。越来越多的研究表明,BMMSC移植入体内后虽然不能进行减数分裂,但能分泌营养因子、转化为生殖细胞,改善局部的生精微环境,促进睾丸生精功能的恢复。

 

       02 脂肪间充质干细胞(adipose-derived mesenchymal stem cell,ADMSC) 治疗男性不育 

       ADMSC是一种来源于脂肪组织的干细胞,与BMMSC特性相似,具有自我更新和多向分化潜能,可向神经细胞、平滑肌细胞、骨骼肌细胞及内皮细胞等多种特定细胞类型分化。此外,还具有取材容易、来源广泛、机体损伤小及增殖能力强等优点。自2001年Zuk等首次从脂肪组织中分离得到 ADMSC 后,迅速成为组织工程和再生医学的研究热点。

 

       目前为止,与BMMSC相比,ADMSC应用于男性不育领域的研究报道较少。Cakici等将GFP标记的ADMSC移植到白消安处理的大鼠睾丸网,移植侧睾丸形态正常,而未移植侧睾丸萎缩,生精小管内基本为空腔。睾丸内可检测到GFP + /VASA +和GFP + /SCP1 +双阳性表达的细胞,提示移植的MSC在睾丸微环境中能向生殖细胞分化。经过ADMSC治疗的大鼠,生精功能恢复,获得连续子代。随后,Mehrabani等的研究验证了ADMSC的治疗作用。将ADMSC显微注射进不育大鼠的输出小管,经过ADMSC移植的睾丸内生精小管形态学正常,而未移植的睾丸生精小管内呈空腔化。另外,ADMSC移植后的多数生精小管内能观察到精子形成,说明ADMSC能改善生精微环境、修复不育大鼠的生精功能。

 

03 脐带间充质干细胞(umbilical cord mesenchymal stem cell,UCMSC) 治疗男性不育 

 

       在脐带动静脉血管周围的粘蛋白样结缔组织被称为华尔通胶( Wharton's Jelly) ,从华尔通胶分离得到的基质细胞即为UCMSC,Sakamoto等于1996年首次从人脐带华尔通 胶中分离出UCMSC。在实际应用中,骨髓间充质干细胞BMMSC存在数量少、易老化等问题,广泛应用受到一定的限制。而UCMSC细胞含量和增殖能力均优于BMMSC,且 UCMSC 分离自新生儿脐带,伦理争议低,同时,免疫原性也更低。基于UCMSC显示出的优越性,越来越多的研究人员将其用于男性不育的治疗。2010年Huang等通过含有全反式维甲酸、睾酮及睾丸细胞条件培养液对人UCMSC 进行体外诱导,观察到人UCMSC分化成生殖细胞,并表达生殖细胞特异性标志物Oct4、c-kit、CD49f、Stella和 Vasa 等。后有学者进行了类似的研究,Xie等将人UCMSC与Sertoli细胞进行体外共培养,模拟体内微环境,结果显示人UCMSC能分化为生殖细胞,并表达早期生殖细胞标志物Stella、Vasa及生殖细胞特异性标志物Dazl。Amidi等利用不同的体外环境,对UCMSC进行诱导,发现睾丸条件培养液和维甲酸的组合能使 c-kit、DDX4、Piwil2、Dazl等生殖细胞特异性基因表达显著上调。

 

       在上述研究的基础上,有研究者将UCMSC显微注射到白消安消除内源性精子的小鼠生精小管内,细胞示踪显示移植的UCMSC长期存活并迁移至生精小管基底膜,同时表达生殖细胞标志物,提示UCMSC移植入体内后能进一步向生殖细胞分化,生精小管的组织结构亦得到明显修复。另有研究表明,UCMSC移植进动物体内后,并不能直接分化为精原细胞,更可能是通过旁分泌作用分泌营养因子,促进精子发生过程。

 

MSC治疗男性不育的临床前研究

 

       近些年MSC已被广泛应用于男性不育的临床前研究,MSC动物体内移植后能够长期存活并增殖,并迁移至生精小管基底膜,分泌营养因子,同时分化为生殖细胞和支持细胞,改善局部生精微环境,修复不育动物的生精功能。

 

       MSC治疗男性不育的临床研究目前仍处于起步阶段,截止到目前为止,美国Clinical Trials网站上MSC治疗男性不育的研究有6项,国内临床试验注册中心尚无MSC治疗男性不育的相关研究,涉及的成体干细胞主要采用BMMSC、ADMSC,均处于临床Ⅰ/Ⅱ期。

 

MSC的安全性

 

       干细胞体内移植后,能够归巢到病灶部位发挥治疗作用,但由于分化方向的不可控性,其安全性问题引发了人们的广泛担忧。这其中人们最关注的是干细胞的致瘤性。目前,学术界普遍认为,胚胎干细胞和诱导多能干细胞存在致瘤性风险。而截止目前尚未有MSC具有致瘤性的报道。

 

       目前,全球范围内已有十余个干细胞药物上市,主要应用于移植物抗宿主病、心肌梗死、骨关节炎和肌萎缩侧索硬化症等适应症。但MSC在男性不育领域的研究多处于临床前研究阶段,应用于临床仍需一些时间。相信随着研究的不断深入,未来MSC能成为临床上治疗男性不育的有效手段。

 


 

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