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为帕金森患者找回“丢失”的多巴胺

 

   帕金森病( Parkinson's disease PD) 是一种以震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常等运动障碍的常见的神经退行性疾病。在疾病的早期选择性累及全身多种神经元群,中晚期以中枢神经系统的损害为主要临床表现,多发于中老年。PD的平均发病年龄在60岁左右。

 

   世界卫生组织专家根据相关研究预测,我国目前约有帕金森病患者近300万人,20年后我国的帕金森病患者总人数将达到500万人。 

 

   PD 典型的病理表现是: 中脑黑质致密部多巴胺能神经元进行性变性缺失,残存的多巴胺能神经元胞质内病理标记物路易体( lewy's body) 的形成。

 

 

一、PD致病机制

   PD是遗传、环境、老龄化共同作用的结果,目前其具体机制主要涉及线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症、兴奋性毒性损伤等。

 

1、线粒体功能障碍

   线粒体是细胞的能量工厂,其通过呼吸作用和氧化磷酸化作用合成三磷酸腺苷( ATP),为细胞的各种生命活动提供能量。线粒体功能障碍可以导致细胞损伤,并进一步导致PD的发生。

 

2、氧化应激

   氧化应激是指机体内的氧化作用和抗氧化作用失衡,产生大量活性氧自由基( reactive oxygen species,ROS) ,从而触发细胞损伤。近年来,大量文献报道氧化应激在PD的发病中有着重要作用。研究证实,ROS的生成是PD患者脑中多巴胺能神经元丢失的一个重要因素。

3、神经炎症

   中枢神经系统( CNS) 发生神经炎症的特点是小胶质细胞和星形胶质细胞的激活,从而产生大量的细胞因子、趋化因子、活性氧(ROS) 等,对血脑屏障( BBB) 产生破坏作用。大量文献表明,神经炎症在PD的发病和中脑多巴胺能神经元选择性损伤中起着重要作用。

 

 

二、治疗现状

1、药物治疗

   现国内外应用较多的PD药物主要有: 抗胆碱能药物、多巴胺激动剂等。随着患者用药时间的延长,药物的副作用也随之显现出来,其中最为严重的就是药物疗效的下降以及由此带来的临床常见的“开关现象”,即在一天当中,患者的症状在突然缓解(开期) 与加重(关期) 之间波动,可反复迅速交替出现多次。这种变化速度非常快,且不可预测,如同电源开关一样。临床上形象地称为开关现象。

 

   另外,药物治疗并不能改善病人的情绪障碍、睡眠问题、痴呆和自主神经功能障碍等非运动症状,其可能对生活质量产生严重影响。

 

2、外科手术治疗

   对于中晚期PD患者,长期的药物治疗已经出现药物疗效减退和严重并发症,而通过系统的药物调整也无法解决,此时就需要进行神经外科手术治疗。手术适用范围有限,并且副作用较大,有可能导致永久性认知障碍。

 

 

三、间充质干细胞治疗帕金森病作用机制

1、细胞替代作用

   文献报道:帕金森病病人大脑多巴胺能神经元随时间的推移而逐渐减少,在治疗上,目前有左旋多巴等药物可以起到替代丢失的多巴胺能神经元的作用,但是左旋多巴只有很少一部分可以透过血-脑屏障发挥治疗作用,而且对胃肠道、心血管等还会产生明显的副作用。MSC是一种具有多项分化潜能的干细胞,在特定的情况下,MSC能向神经元分化。有研究表明MSC可以替代丢失的多巴胺能神经元。

 

2、免疫调节作用

   MSC具有调节免疫反应的优点,可以与先天性和适应性免疫细胞相互作用,通过直接的细胞-细胞接触和分泌可溶性因子发挥免疫调节功能。研究发现MSC可以抑制小胶质细胞的活化,降低促炎因子水平,促进α-突触核蛋白的自噬清除,减少细胞的氧化应激,这种抗炎效应能有效保护因炎症而受损的多巴胺能神经元。

 

3、神经保护和抗凋亡作用

   MSC可以分泌神经生长因子(NGF)、重组人神经胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、血管内皮生长因子(VEGF)等多种生物活性因子。这些神经营养因子、细胞因子可以促进神经细胞生长并且对治疗帕金森病等中枢神经系统疾病发挥重要作用。

 

   总之,MSC可分泌多种细胞因子保护多巴胺能神经元,抑制细胞凋亡,从而延缓或改善临床症状。

 

4、促神经发生和血管生成作用

   研究发现MSC可以通过释放旁分泌因子激活内源性修复机制如神经发生、血管生成,同时减少多巴胺能神经元的损失。

 

5、改善细胞代谢作用

   LI等研究发现MSC可以减轻氧化应激引起的线粒体功能障碍。MSC能为受损的神经元提供正常的线粒体,维持正常的细胞代谢,抑制氧化应激和细胞凋亡,从而达到治疗疾病的目的。

 

 

四、总结展望

   MSC能够找回老人们脑部“丢失”的多巴胺,主要是由于它的替代,调节、抗细胞凋亡、及改善细胞代谢的作用。

 

   对于MSC,当以安全性高、增殖和分化能力强以及易于取材与培养等为基准,选取最适合移植的种子细胞。目前,对帕金森病动物模型的研究已相对成熟,但临床应用仍处于起步阶段。随着研究的不断深入,期待MSC为更多的帕金森患者找回“丢失”的多巴胺,让他们拥有快乐健康的生活。

 

---本文来源于网络

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