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NK细胞有什么作用?答案:集结免疫大军围剿癌细胞

 

   经过数千年的进化,人体已经形成一套精密的防御体系,建立了一个强大的免疫军团,储备着大量的精兵,时刻保护着我们,使我们远离癌症的侵袭。其中骨髓是免疫军团的大本营,造血干细胞在这里分化出各种功能不同的免疫战士,他们有着自己的部队领地和岗位职责,目前,免疫系统的三支大军和其部下如下:

1核心军团:淋巴细胞

 

  • T淋巴细胞 胸腺依赖性淋巴细胞,是血液和再循环中的主要淋巴细胞
  • B淋巴细胞 在法氏囊或其同功器官(骨髓)内发育的细胞,受抗原刺激后可分化为产生抗体的浆细胞
  • NK细胞,LAK细胞 不需要抗原致敏的杀伤作用

2辅助军团:抗原提呈细胞

 

  • 单核-巨噬细胞 吞噬杀伤作用、呈递TD抗原,启动免疫应答、抗肿瘤作用、分泌生物活性介质
  • DC细胞 是一群异质性的细胞, 抗原提呈功能最强, 是唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原递呈细胞

3其他免疫细胞军团

 

  • 中性粒细胞、嗜酸/碱性粒细胞和肥大细胞、血小板、红细胞。

 

免疫系统中的吹哨人“-NK细胞

 

  我们体内的免疫战斗和电影中演绎的抗敌战争如出一辙,需要三支大军明确分工,制定缜密的作战计划,协同作战,一举歼灭敌人。

 

  而在与癌细胞较量这场战争中,NK细胞是最值得敬畏的吹哨人

 

  它不仅首当其冲,第一个到达肿瘤微环境直接杀伤癌细胞,同时还会吹响战争的号角,分泌秘密武器趋化因子,募集树突细胞(CD103 +DC),相当于告诉体内的其他免疫军团前来协同作战。然后,活化的树突细胞携带肿瘤抗原到淋巴结,将癌细胞的特征呈递给杀手T细胞。T细胞再赶往战场与NK细胞一起杀灭癌细胞。

 

 

初识杀伤效果强大的NK细胞

 

NK细胞全名自然杀伤细胞(Natural Killer cellNK),在核心的细胞军团中与TB细胞并列的第三类群淋巴细胞。NK细胞存在于人的血液当中,是第一反应者,它就像是一直在体内执勤的巡警,随着血液到处跑,在巡逻时,NK细胞不断接触其他细胞,一旦发现体内出现异常细胞,马上稳、准、狠等一时间处理掉。他们在T细胞部署之前攻击并在靶细胞膜上释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒性颗粒,引发癌细胞自我毁灭。它们还可以消除体内循环的癌症干细胞,有助于预防转移。

它有三个最大的特点:

 

第一,它是人体与生俱来的免疫系统,绝对是走在最前方的战士,几乎所有的肿瘤细胞都会优先受到NK细胞的攻击。

 

第二,免疫系统中的吹哨人,情况反馈及时,一旦发现敌情,迅速上报并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。

 

第三,具有广谱的抗肿瘤作用,不需要肿瘤特异性识别,且不会被细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)抑制活性限制。启动时间最快,而T细胞则需要经过抗原提呈之后才能分清敌我

 

因此,杀癌效果强大。

 

NK细胞的三大杀癌机制

 

NK细胞在对抗癌症的第一道防线中扮演关键角色。NK细胞有三方面抗癌作用:

 

一,对肿瘤细胞的直接杀伤。通过释放后穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体杀死肿瘤细胞;

 

二,通过分泌细胞因子和趋化因子扮演免疫系统的调节细胞角色,激活T细胞等的杀伤作用;

三,形成ADCC作用(抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用)。B细胞找到癌细胞时,就会悄悄的把特异性IgG抗体留在癌细胞身上作为标记提醒NK细胞,见到这个标记的NK细胞就见一个杀一个。在巨噬细胞和B细胞的帮助下,杀癌士气大增。

 

基于NK细胞的免疫疗法有哪些?

 

  尽管他们可以迅速进行防御并直接攻击肿瘤细胞,但是人体内NK细胞数量较少,仅占白细胞的10%。并且研究发现,人类到了25岁以后,免疫力下降,NK细胞数量变得更少,肿瘤患者及肿瘤术后患者体内NK细胞的数量及活性都发生了一定的改变,不能非常有效地发挥抗癌作用。

 

 

  研究人员现在正在开发多种方法来释放NK细胞针对肿瘤的活性,从而提高基于NK细胞的治疗的效力和特异性。目前国际上用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略主要有三大类。

01体外活化的自体或异体NK细胞治疗

  目前国内和国际上专注于过继性”NK细胞疗法,就是从密切相关的供体收集NK细胞并将其注入患者体内。这已被证明是安全的,并且与T细胞疗法不同,NK细胞不会对受体组织造成移植物抗宿主病。

比如,为了提高体内NK细胞的活性及数量,日本的科学家发明了一种亿万倍增法,是从人体血液当中抽取50ml,把极少量的NK细胞分离出来再扩增培养,使其数量增加到原来的1000倍,数量达到10亿-50亿个,再回输体内,把体内的癌细胞,老化细胞,病变细胞,细菌病毒等杀灭一遍,从而达到防癌抗癌,提升免疫力,延长生存期的目的。

 

   美国也将NK细胞纳入免疫疗法试验。一名患有急性髓性白血病(AML)的女性在多次化疗失败后生命垂危,作为最后的尝试,她接受了儿子捐赠的自然杀手(NK)细胞的实验性细胞回输。4天后,渗透性皮肤病变消失了,很快她就进入了缓解状态。

 

虽然NK细胞疗法在美国仍然只在早期临床试验中,临床研究正在增加。

 

圣路易斯的华盛顿大学领导的临床试验显示,其中大约12名患有AML和骨髓增生异常综合征(MDS)的患者接受了NK细胞。半数患者进入缓解期。

 

目前,美国MD安德森,丹娜法伯癌症研究院进行临床试验,该试验将测试干细胞移植后复发的血液肿瘤患者的NK细胞治疗疗效。想了解详情的患者可以直接致电医学部

 

 

   02联合NK细胞和单抗药(如免疫检查点抑制剂)来诱导抗体特异的细胞毒性

检查点治疗与其他NK指导的免疫治疗相结合,可以针对目前对现有疗法无反应的多种类型的肿瘤。

 

  尽管NK细胞对抗肿瘤的杀伤机制是非特异性的,并不依赖于肿瘤相关抗原的识别,但同样存在免疫检查点的激活或抑制机制。肿瘤细胞可以表达的针对NK细胞免疫检查点的配体,能够抑制NK细胞介导的肿瘤细胞裂解,因此,以限制这种抑制作用,目前开发一系列针对肿瘤-NK细胞的抑制型免疫检查点的抗体。

如抗EGFR的西妥昔单抗,西妥昔单抗可以激活NK细胞的ADCC 效应,并启动NK细胞的适应性免疫应答。

 

  另外,研究发现NK细胞中的PD-1在几种癌症中高表达,包括头颈癌,甲状腺癌,霍奇金淋巴瘤(HL),消化道癌(食道癌,肝癌,大肠癌,胃癌和胆道癌),乳腺癌,卡波济肉瘤,肾细胞癌和多发性骨髓瘤。最近的研究表明,当PD-L1阴性的肿瘤对抗PD-L1治疗有反应时,这种作用可能是由PD-L1 + NK细胞介导的。PD-L1 +用抗PD-L1处理的NK细胞显示出增强的激活和效应子功能。

03构建CAR-NK细胞免疫疗法

嵌合抗原受体改造的NK细胞:能显著提高NK细胞疗效特异性。这个思路和CAR-T的构建类似:CAR包括胞外的识别结构域(如scFv)识别肿瘤特异性抗原;一个跨膜结构域,和一个胞内信号结构域(CD3ζ 链)可以诱导NK细胞的活化。

 

 

  近期,根据德克萨斯大学安德森分校癌症中心 I / IIa期试验的结果,以CD19为靶点的脐血来源的嵌合抗原受体(CAR)自然杀伤(NK)细胞疗法治疗使患有复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的患者出现临床缓解,并且没有重大毒性反应。该试验结果发表在《新英格兰医学杂志》上。

 

  在参与该研究的11位患者中,有8位(73%)对治疗有反应,其中7位完全缓解,这意味着他们在中位随访13.8个月时无疾病迹象。

 

  输注后1个月内对CD19 CAR NK细胞疗法的反应明显,并且在输注后1年内确认了这项治疗的持久性。

 

 

  这是一种新型的疗法,首先需要从脐带血库中存储的脐带血中分离出NK细胞,并对它们进行基因工程改造,引入可识别癌细胞表面靶标的CAR。这些CAR NK细胞回输给患者。

 

  与CAR-T疗法相比,其最大的优势在于不会引起移植物抗宿主病(GVHD),这是一种在CAR-T疗法中常见的由供体T细胞攻击受体中的健康细胞引起的破坏性疾病。由于NK细胞不会引起GVHD,因此可以将它们从供体提供给接受者,而无需进行匹配。这意味着您可以从一个供体中制备多个剂量的CAR NK细胞来治疗多个患者。 从诊断到癌症治疗的时间大大缩短。

NK疗法适合哪些患者?

 

  目前,国内和国际上对于NK细胞免疫疗法有广泛的研究,国内和日本的NK细胞主要针对实体肿瘤,而美国的NK疗法主要针对血液肿瘤。

 

  细胞免疫疗法理论上可以对应任何阶段的癌症,比如:

  • 手术清除病灶后,希望使用细胞免疫疗法提高免疫,清除残存癌细胞,预防复发,延长生存期的患者。
  • 放疗、化疗后,免疫力低下,副作用反应明显(如食欲减退、恶心、脱发、皮肤炎症等),期望增加化放化疗效果的患者。
  • 由于害怕放化疗的毒副作用,希望利用各种治疗手段实现治疗效果的患者。
  • 肿瘤晚期癌细胞已经全身扩散,但常规治疗方法已无能为力,期望延长生存期,提高生活质量的患者。

 

  划重点:细胞免疫疗法对于晚期癌症患者肿瘤的缩小效果不明显,针对晚期癌症的患者起到的效果是保持生活品质的同时有延长寿命;而最适合接受细胞免疫疗法的其实是刚手术完,作为术后的辅助治疗法抑制复发,维持治疗效果的早期中期癌症患者;与化疗、靶向药、PD1抑制剂等其它疗法联合治疗,效果会更佳。

 

  细胞免疫疗法并不是适合所有的癌症患者,像魏则西所患的肉瘤,本身就是恶性程度很高的罕见肿瘤,全球目前都没有很好的治疗方法,所以,细胞免疫疗法自然也是不适合的。因此,请保证你自己、家人以及患者朋友远离网上的虚假信息,选择接受治疗前一定先经过正规、权威肿瘤医院的专家进行评估,此外,细胞免疫疗法的费用相对来说比较高,不是每个家庭都能接受,大家一定要结合家庭经济条件慎重选择。

 

  即便不能接受这些先进的治疗,大家也不要有负面情绪,觉得这些新技术都是给有钱人准备的,穷人得了癌都是等死,这样的心态肯定是不利的。我们都知道良好的心态是战胜癌症最有效的武器,很多患者在患癌后放下了各种工作生活压力,释怀了对身边一些人的憎恨,学会原谅,学会感恩,彻底改变自己的生活方式,吃健康的食物,适量运动,规律作息,调整自己的心态,一样可以获得更长的生存期,这一点非常重要!

 

结语

 

  癌症治疗从来都不是一种疗法就能大功告成的,需要多种治疗手段的联合治疗,手术、放疗和化疗的三大中流砥柱地位无人能撼动,但是这三大传统疗法并未带来所有癌症的治愈希望!因此,靶向药、免疫治疗和细胞治疗接连问世,来弥补传统疗法的不足。

 

肿瘤免疫环境的复杂性和多样性对免疫治疗有重要的影响。免疫检查点抑制剂(PD-1)、细胞治疗联合传统的治疗手段已经展现了良好的治疗前景。

 

通过修复肿瘤患者的免疫功能、提高其抗肿瘤能力将代表肿瘤治疗的发展方向。癌症免疫治疗、细胞免疫治疗的地位不容忽视。

 

   所以最好的癌症治疗就是综合治疗。肿瘤的治疗一定是依托于权威医院及权威专家的正规治疗,在采取常规治疗手段(手术、放疗、化疗)治疗后,根据自身的经济情况,辅助细胞免疫治疗技术等综合疗法,达到巩固治疗,预防复发,提高生活治疗,延长生存期的目的。希望大家都能在合理的治疗下获得更大的生存获益。

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