固有淋巴细胞与适应性免疫系统之间存在的相互作用

在过去的十年里，对先天免疫系统中一个新兴分支的研究激增，该分支统称为固有淋巴细胞（ILC）家族。这些研究将ILCs定义为免疫、炎症和屏障稳态的重要调节因子，通过其对组织来源的信号、环境或神经元介导物的刺激快速产生效应细胞因子。ILCs根据其转录因子表达和细胞因子产生被广泛分为3个亚群，这些ILC亚群具有独特的发育、表型和功能特征。

ILCs在哺乳动物身体的屏障表面富集，对宿主或微生物来源的刺激快速反应，并在多种人类疾病中失调。识别ILC亚群的异质性和功能多样性已经取得了实质性进展，其中大部分ILC与T细胞亚群具有惊人的相似性。然而，新出现的证据表明，ILCs在发育、体内平衡、感染或炎症的背景下，在直接影响适应性免疫反应方面也发挥着复杂的作用。适应性免疫还相互调节ILCs，表明这些相互作用是组织内免疫反应的关键决定因素。

ILC亚群密切反映了细胞毒性CD8+T细胞和CD4+T辅助细胞（TH）亚群的转录和功能生物学。然而，与适应性免疫系统的细胞不同，ILCs可以在胎儿发育过程中定植于淋巴和屏障组织部位，不进行体细胞重组，并且缺乏抗原特异性受体。此外，ILCs在转录、表观遗传学和功能上能够快速介导专门的功能，以响应亚群特异性危险信号。为了区分和剖析ILC衍生的细胞因子与T辅助细胞亚群的贡献，许多初步研究必然采用适应性免疫缺陷的小鼠，如Rag1−/−小鼠。尽管这些实验是我们理解ILC基本生物学的关键一步，但这些方法也有一些值得注意的地方，包括无法在适应性免疫的背景下研究ILC，也无法了解这些先天和适应性淋巴细胞之间的潜在相互作用。

对已确定的患者群体的分析和开发更选择性地靶向ILC的新小鼠模型表明，在感染期间，ILC反应和适应性免疫之间存在一定程度的功能冗余。例如，尽管ILCs在感染的初始阶段是细胞因子的重要来源，但在建立适应性免疫反应后，这种功能可以变得可有可无，其中T细胞亚群的数量可以超过ILCs，并在组织中产生相同的细胞因子。这种冗余导致了关于这些细胞类型之间的共享生物学和进化关系的实质性问题。

事实上，ILCs在人类、啮齿动物和斑马鱼中是保守的，并且在远祖（如硬骨鱼和七叶树）中发现了相关的细胞因子或核心转录机制。这表明，即使在存在适应性免疫系统的情况下，保留ILC样细胞也具有明显的进化优势。因此，人们很容易推测ILCs除了与T细胞共享的功能外，还具有额外和/或独特的非冗余功能。为了支持这一点，最近的研究强调，ILCs表达多种功能性调节适应性免疫的因素，这些因素共同决定了免疫反应的大小和质量。

ILCs在健康和疾病期间的免疫反应中发挥着关键作用，这一点越来越受到重视。虽然ILCs通过在屏障组织部位产生效应细胞因子具有许多典型作用，但越来越多的证据表明，ILCs还通过与适应性免疫细胞的功能相互作用调节更广泛的免疫反应。这些相互作用在生命早期就开始了，以促进有组织的淋巴组织形成，并在出生后继续发挥关键作用，促进对饮食抗原或微生物群的耐受性，促进组织稳态。在成年期，ILCs通过与骨髓细胞的复杂通讯、提供可溶性因子以支持调节群体，或通过直接的细胞表面相互作用，包括抗原直接呈递给T细胞，介导对适应性免疫系统的多种影响。

许多发现表明ILCs在一生中在组织免疫反应中发挥着更广泛、更微妙的作用。虽然ILC与适应性免疫在健康背景下的统一特征似乎有助于促进组织稳态，但在衰老、感染或炎症背景下，ILC与自适应免疫细胞相互作用的结果可能会发生实质性变化。总之，这可能为治疗靶向或利用ILC与适应性免疫的相互作用来治疗人类疾病提供了前所未有的机会。

虽然ILCs的研究取得了非凡的进展，取得了许多令人兴奋的进展；然而，ILCs调节适应性免疫的研究仍处于早期发展阶段。来自多个小组的报告有许多功能交互，但这些信号的确切性质和这种串扰的后果高度依赖于上下文。推进我们对ILC－适应性免疫相互作用的理解面临许多挑战，应对现有和未来的研究进行额外考虑。

ILCs和适应性免疫之间存在基本交叉调节这一新兴概念可能是我们理解健康和疾病中免疫系统的关键。随着技术的进步和对细胞异质性的认识，需要重新审视许多早期询问这些相互作用的方法。我们目前在存在适应性免疫的情况下靶向ILCs的方法仍然有限，迫切需要在小鼠模型中开发新的工具和策略。此外，目前存在许多局限性，在重新评估已发表的人类ILCs分析时需要考虑这些局限性。例如，最近的研究表明，许多对人类血液中ILC的研究可能检测了ILC样祖细胞，而不是成熟群体，最近对人类组织中ILC群体的全面调查揭示了ILC分布、表型和功能方面的重要差异，这表明需要在适当的解剖位置更仔细地研究ILCs。

我们目前也不了解如何准确量化人类ILC的异质性，例如与T-bet+ILC3相比，识别类似的LTi样亚群。事实上，天然细胞毒性受体的表达可能更能反映人ILCs的激活状态，而不是作为ILC3亚群在小鼠中的定义标记。最近对这些群体进行单细胞测序的开创性工作为更好地开展这些研究铺平了道路。尽管存在这些局限性，但从这些早期研究的前景来看，ILCs不仅仅是适应性免疫的先天对应物，而且可能已经进化为适应性免疫和组织稳态的主要调节因子。

【参考文献】Gregory F. Sonnenberg and Matthew R. Hepworth，Functional interactions between innate lymphoid cells and adaptive immunity. Nat Rev Immunol. 2019 Oct; 19(10): 599–613.

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关键词：

免疫,适应性,细胞

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