Ⅱ型免疫促进损伤后组织再生和纤维化

Ⅱ型免疫的特点是细胞因子IL-4、IL-5、IL-9和IL-13的产生增加，这种免疫反应通常在过敏性炎症或感染蠕虫寄生虫的组织中观察到。然而，与Ⅱ型免疫反应相关的许多关键细胞类型——包括Th2、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、Ⅱ型先天淋巴细胞以及IL-4和IL-13激活的巨噬细胞——也调节损伤后的组织修复。事实上，这些细胞群通过减少组织炎症和激活重要的组织再生机制来发挥至关重要的保护作用。然而，当Ⅱ型细胞因子介导的修复过程变得慢性、过度旺盛或失调时，它们可能也有助于许多不同器官系统中病理性纤维化的发展。

三十年前免疫反应被首次描述为Th1和Th2的模式，其间的许多年里，Ⅱ型免疫在很大程度上被认为是控制I型免疫的简单反调节机制。早期研究表明，当Ⅱ型反应的成分被消融时，由于I型驱动的炎症失调，对各种自身免疫性疾病的易感性通常会增加。如今，我们对Ⅱ型细胞因子在宿主免疫和炎症性疾病中的不同作用的理解越来越清晰，Ⅱ型免疫表现出宿主保护或致病活性，这取决于特定的环境。除了抑制I型和TH17驱动的炎症外，Ⅱ型免疫还直接参与损伤后的组织修复和再生，许多研究表明，IL-4和IL-13激活的巨噬细胞在解决炎症和恢复组织稳态方面发挥着关键作用。

由Ⅱ型细胞因子激活的巨噬细胞和其他表征Ⅱ型炎症的细胞类型（包括嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、Th2细胞和ILC2）调节组织修复的具体机制仍不明确。此外，虽然Ⅱ型免疫有助于在损伤后恢复组织稳态，但Ⅱ型免疫反应也会导致病理性纤维变性的发展。尽管在大多数情况下，组织修复途径的持续激活是一个主要的机制，将这些组织再生Ⅱ型反应转化为进行性纤维化疾病的机制尚不清楚。

组织修复是损伤后的一种保护性反应，但重复或长期损伤会导致纤维化，这是一种过度瘢痕形成的病理状态。鉴于大量证据表明Ⅱ型免疫的促纤维化性质，特别是持续激活时的IL-4和IL-13信号，这种类型的免疫反应已被证明对各种过敏性和纤维化疾病的治疗调节具有吸引力。多项工作已经研究或正在积极研究使用单独或组合使用双功能或双特异性策略靶向IL-4和IL-13信号通路的各个方面的抗体和/或拮抗剂的阻断。在各种疾病中进行的此类试验结果喜忧参半，在某些情况下，试验表明，与对照组相比，接受治疗的患者的结果更糟。

几种I型细胞因子已被证明可对抗调节Ⅱ型免疫。然而，Ⅱ型细胞因子也是I型和TH17驱动的炎症反应的重要调节因子。最近，一些研究表明，阻断Ⅱ型细胞因子可以失调这种交叉调节机制，并促进I型和TH17驱动的炎症，加剧IFNγ和IL-17A驱动的细胞毒性损伤。在实验性小鼠血吸虫病和肺肉芽肿模型中，单独阻断IL-13可显著减少纤维化，但同时导致IFNγ产生增加，随后TNF产生增加和炎症组织坏死，加剧肝和肺损伤。然而，IL-13和IFNγ的双重阻断导致纤维化显著减少，并消除了在单独使用抗IL 13治疗的小鼠中观察到的反弹型I型炎症和相关损伤。同样，研究表明，在HDM诱导的过敏模型中阻断IL-4和/或IL-13会诱导大量TH17细胞驱动的中性粒细胞炎症；然而，IL-13和IL-17A的双重阻断保护小鼠免受嗜酸性和中性粒细胞炎症的影响，并消除了相关的粘液产生和气道高反应性，说明了双重或多重阻断策略对抗反弹炎症的益处。有趣的是，在阻断IL-4和/或IL-13信号通路的临床试验中观察到的一些令人失望的结果可能是I型和TH17驱动的炎症反应的意外失调和/或IL-4和IL-13信号的重要有益方面（如上皮再生）的破坏的结果。