固有淋巴细胞（ILCs）和巨噬细胞是在组织免疫稳态和免疫调节中发挥重要作用的组织驻留细胞。ILCs主要分布在哺乳动物的屏障表面，以确保宿主、微生物或环境刺激后的免疫或组织稳态。巨噬细胞和ILCs是目前参与先天免疫反应的两种最具代表性的细胞类型，它们与不同器官的复杂关系使它们能够对环境条件和器官稳态的干扰做出快速反应，例如在感染和组织损伤期间，越来越多的证据表明，ILCs在巨噬细胞发育、稳态、极化、炎症和病毒感染中也发挥着复杂而多样的作用。
反过来，巨噬细胞也在一定程度上决定了ILCs的命运，这表明这些相互作用之间的网络交叉是免疫反应的关键决定因素，需要更多的研究来更好地定义ILCs与不同组织中巨噬细胞的相互作用并证明它在炎症和其他疾病中是如何受到影响的。
人们越来越清楚ILCs在健康和疾病期间的免疫反应中发挥着关键作用，尽管ILCs通过在屏障组织中产生效应细胞因子发挥许多典型作用。研究表明，ILCs还通过与巨噬细胞的功能相互作用调节更广泛的免疫反应，它们共同协调全身器官的免疫反应，以控制组织稳态或引起免疫紊乱。组织中的ILCs通过特殊的受体阵列感知神经元信号、炎症介质、补体、病原体和内源性“危险信号”；它们还感知介导免疫反应的血管生成因子。鉴于这些特征，ILCs充当前哨细胞，通过在必要时恢复体内平衡或引起对免疫系统的关注，并从循环中募集各种免疫细胞，诱导组织反应的快速变化。
对巨噬细胞的研究表明，ILCs可能在对感染的主要反应中发挥非冗余作用。因此，巨噬细胞和ILCs之间的相互作用可能是促进免疫反应早期前馈过程的关键。在由可溶性介质和细胞间相互作用的对话介导的疾病中ILCs和巨噬细胞之间存在直接或潜在的沟通机制，这些机制动态地、不可分割地调节它们对疾病的反应。
尤其是，在结直肠癌中巨噬细胞和ILCs之间的相互作用也丰富了我们对这一领域研究的理解。结直肠癌被认为是世界上第四常见的癌症，也是癌症死亡的第二大原因，一些共生真菌已被证明与结直肠癌有关。
Wang等发现白念珠菌在其中起重要作用。当身体被病原微生物感染时，免疫细胞通过模式识别受体识别病原体相关分子模式（PAMP），然后激活下游信号通路以诱导炎症因子的表达。Dectin-3是先天免疫细胞表面的PRR之一，可以识别包括白念珠菌在内的多种真菌，Dectin-3缺乏可损害热带C.tropicalis在巨噬细胞中的吞噬和杀菌能力，并促进结肠炎。Dectin-3缺陷鼠在化学诱导后表现出肿瘤发生水平增加和白念珠菌负担增加，白念珠菌载量的增加触发巨噬细胞中的糖酵解和IL-7分泌。IL-7通过芳烃受体和STAT3诱导RORγt+ILC3s产生IL-22，而结肠癌癌症患者肿瘤组织中的IL-22比例与真菌负荷呈正相关，表明该调节轴与人类结直肠癌的相关性。
在结直肠癌进展过程中，ILC3可通过TGF-β信号转化为ILCregs，ILCregs还可促进肿瘤生长。因此可以说，ILC3在结直肠癌中起着关键节点的作用，既可以控制ILC3的数量，又可以防止其进一步分化为ILCreg。此外，最近的单细胞转录组数据揭示了健康患者和结直肠癌患者血液和肠道辅助细胞样ILC亚群的特征，健康肠道含有ILC1、ILC3和ILC3/NK，但不含ILC2。结直肠癌患者中还发现了其他肿瘤特异性ILC1样和ILC2亚群，这些发现为我们未来的结直肠癌研究提供了方向，我们可能需要关注ILC1s/ILC2s与巨噬细胞之间的相互作用。
目前，可能是由于肠道ILCs的复杂性，在结直肠癌中ILCs的研究相对巨噬细胞的研究少。Liu等的研究中，发现Wnt5a通过调节CaKMII-ERK1/2-STAT3通路介导的IL-10分泌，诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的M2极化，最终促进结直肠癌的肿瘤生长和转移。C–C基序趋化因子配体5（CCL5）也由巨噬细胞分泌，通过在体外和体内稳定PD-L1来抑制T细胞介导的结直肠癌肿瘤细胞的杀伤并促进免疫逃逸。此外，结直肠癌癌症细胞的迁移和侵袭也依赖于M2巨噬细胞衍生的外泌体，主要是因为外泌体富含miRNA（miR-21-5p、miR-155-5p、miR-106b-5p和miR-203）。因此，上述对M2巨噬细胞的研究是鼓舞人心的，它们表明结直肠癌患者ILC2数量的增加可能是由M2巨噬细胞驱动的。然而，这一假设需要通过更进一步的实验加以证实。
过去近10年的研究扩展了我们对ILCs和巨噬细胞之间相互作用的理解并证明ILCs是先天免疫系统中一种新的、令人兴奋的细胞类型。许多疾病是先天免疫和适应性免疫相互作用的结果，两者都会导致炎症的发展。根据之前的总结，我们可以清楚地看到，细胞因子在这两种细胞之间的对话中发挥着重要作用。M2巨噬细胞和ILC2，它们不仅在肺部寄生虫病、哮喘、肿瘤和其他疾病中发挥着重要作用，而且即使在肥胖状态下也发挥着不可忽视的作用。在肺部寄生虫病中，IL-13是一种Th2细胞因子，M2和ILC2都可以分泌并相互激活。同时，气道组织中上皮细胞分泌的物质，如SP-D，也会激活M2和ILC2来对抗寄生虫感染。在哮喘中，最早关于ILC和巨噬细胞对话的研究是关于肥胖相关的哮喘，发现HFD可以诱导巨噬细胞产生IL-1β，并增加肺ILC3的数量。
随后，越来越多的研究集中在M2和ILC2上，发现M2可以通过共培养促进ILC2的活化。反过来，ILC2使M2极化，这与肺寄生虫病中M2-ILC2s相互作用的原理非常相似。不同之处在于，这两种疾病以不同的方式相互作用，前者通过可溶性细胞因子，后者通过细胞间接触。IL-33被认为是肺部相关疾病的关键分子，因为它不仅可以极化M2巨噬细胞，还可以激活ILC2，并加剧过敏性吸入感染、肺纤维化和败血症的炎症。在IBD中，ILC3一直是研究的热点，特别是M1巨噬细胞分泌的IL-1β对ILC3具有强烈的免疫反应，这与肥胖相关哮喘和NAFLD的发病机制相似。作为肠黏膜免疫的重要贡献者，在生理稳态下，ILC3可以维持肠上皮和粘液的完整性，促进肠道免疫系统的发育和完善，诱导适应性免疫耐受，维持肠道共生稳态，抵抗病原体入侵，如果ILC3被异常调节，它们可以促进适应性免疫反应，诱导菌群失调并导致肠道病理损伤，如结肠炎。类似地，GM-CSF，一种由ILC3分泌的细胞因子，促进克罗恩病中M1巨噬细胞的极化。
细胞因子主导了这两种细胞之间的对话，这也为临床靶向治疗提供了方向。因此，巨噬细胞和ILCs在引发、引导和维持慢性炎症方面发挥着重要作用。针对炎症级联反应的早期阶段，关注上游驱动的适应性免疫反应，实现早发现、早诊断、早治疗需要持续关注。与ILCs和巨噬细胞相关的新知识、概念和机制不断出现、发展和变化，正如我们强调的那样，许多研究表明巨噬细胞和ILCs之间的串扰在疾病中的重要性。
因此，开发有效的疾病治疗方法关键是识别ILCs和巨噬细胞轴的共同途径或共表达基因，以实现这两种细胞类型的同时靶向，从而获得更好的治疗效果，探索这两种免疫细胞类型在特定组织微环境中的作用可能是设计有效的组织特异性免疫调节策略的核心。
【主要参考文献】Guoquan Yin, Chen Zhao, Weiya Pei. Crosstalk between macrophages and innate lymphoid cells (ILCs) in diseases.International Immunopharmacology 110 (2022) 108937
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