专家解读 | 间充质干细胞治疗慢性肺动脉高压的可能性

　　慢性呼吸道疾病是世界范围内最常见的非传染性疾病之一，根据世界卫生组织的数据，被列为世界各地发病率和死亡率的主要原因之一。慢性肺病包括哮喘、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、肺动脉高压(PAH)和矽肺等职业病。

　　自然肺衰老与生理和分子变化有关，随着人寿命越来越长，这些变化会导致肺功能改变、肺重塑和再生能力减弱，增加对慢性阻塞性肺病的易感性。目前，尚无有效的药物治疗慢性肺病。

　　针对慢性肺病现有的治疗方法侧重于降低症状的严重程度和提高生活质量。对终末期肺实质疾病或肺血管疾病的唯一治疗方法是肺移植。然而，除了缺乏合适的供肺外，由于需要终身免疫抑制，移植后也有较高的死亡率有关。

　　目前的治疗方法无法阻止疾病进展、恢复肺损伤、逆转肺泡损失、克服肺纤维化或使肺和全身功能完全恢复，因此，新的治疗方法是必要的。

　　近几十年来，基于细胞治疗的肺部疾病治疗已显示出前景。对几种类型的干细胞和祖细胞的研究显示，无论是通过全身还是局部管理，在慢性肺病的不同实验模型中，间充质干细胞(MSC)已被证明是有效的。

　　PAH是一种罕见的高血压，其特征是进行性远端肺动脉循环的血管病变，通常导致右心室衰竭和死亡。尽管已有治疗方法，PAH仍存在很高的发病率和死亡率。现有的研究性文章报道证实应用MSC，在动物模型中能够有效改善肺动脉高压。

　　例如， Lee等人利用MSCs作为用于治疗PAH的基因治疗的载体。Let7转染的MSCs通过STAT3-BMPR2信号抑制肺动脉平滑肌细胞生长，改善野百合碱诱导的肺动脉高压。Cheng等人的研究是在缺氧诱导的PAH小鼠模型中，利用BM-MSC外泌体的静脉注射对呼吸系统产生保护作用，并通过抑制过度增殖途径抑制肺动脉高压，包括STAT3介导的信号传导和miR17超家族。

　　有研究显示MSC的治疗降低了野百合碱诱导的右心室肥大。14天的疾病动物模型构建成功后，气管内给予MSCs可降低肺血管阻力，改善了对乙酰胆碱(一种内皮依赖性血管舒张剂)的反应。血管内给予AD-MSCs可减少肺血管重塑并改善血流动力学。这些效应与间充质向内皮的转变、促凋亡标志物水平的增加、细胞增殖和炎症标志物的减少以及M1表型的转变有关。利用从患有PAH的供体大鼠获得的MSCs进行治疗能够减少患有PAH受体大鼠的右心室压力超负荷、右心室功能障碍和肺部病理。

　　研究者认为，自体MSC治疗可以减轻PAH患者的心血管和呼吸道症状。在低温和高盐摄入诱导的PAH鸟类中，MSCs降低了PAH的累积发病率，并减轻了内皮损伤、丛状病变和肺部炎症介质的产生。

　　通过抑制钙调神经磷酸酶和活化T细胞核因子(NFATc2)的激活，皮下给予UC MSCs的条件培养基能够显著抑制血液动力学和肺组织学的异常，减轻与肺动脉平滑肌过度增殖相关的炎症。从AD-MSC收集的条件培养基也能够改善血流量以及心脏和肺部重塑。总之，MSCs条件培养可能是PAH的一种有益处的治疗策略。

　　在肺动脉高压的野百合碱模型中，静脉注射骨髓间充质干细胞或其EVs同样能够显著改善血液动力学和心肺组织学指标。MSC外泌体显示出抗炎和抗增殖miRNA水平增加，如miRs-34a、-122、-124和-127，被列为在患有PAH的动物中给药时可能取得好效果的重要药物。每隔一天给药2周，从骨髓间充质干细胞衍生的EVs能够对野百合碱诱导的PAH发挥有益作用，将平衡从ACE-Ang-II-AT1R轴转移到ACE2-Ang-(1-7)-Mas轴。总之，MSC EVs治疗PAH的有益效果可能与几种机制相关。

　　综上，MSC对肺动脉高压具有治疗的潜在价值。

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