专业解读 | 利用免疫效应机制设计疫苗

　　三大进步导致了人类寿命的延长和质量的提高：粮食产量的增加、卫生条件的改善和对传染性病原体的特异性适应性免疫反应的诱导(疫苗接种)。哪一个影响最大，有待商榷。感染媒介的数量和种类以及它们进化出的使其能够在人类身上定居的机制在过去50年中都是神秘和令人困惑的。从那时起，科学已经开发出了复杂且基本上成功的方法来逃避许多此类感染。

　　传染性生物逃避人类防御机制的多样性和能力类似于电影和漫画中想象的来自太空的地球入侵者。通过“巧妙的设计”或进化开发了各种特定的(适应性的)和非特定的(自然的或天生的)手段来抵御我们身体的无数入侵者。不幸的是，疫苗要么设计不完美，要么促进了不仅包括我们免疫保护的发展，还包括入侵者逃避我们保护机制的手段。

　　过去，针对感染的特定疫苗的开发主要是通过反复试验。通过了解感染的自然历史和对感染的有效免疫反应，可以选择能够引发适当免疫效应机制的疫苗接种方法(设计疫苗)。这些可能起到预防感染(预防)或消除持续感染(治疗)的作用。从每种感染的自然历史中得知的有效的效应机制是疫苗设计的基础，设计涉及刺激效应机制以及对其有效的免疫反应。有效的疫苗可以通过两种方式发挥作用：诱导免疫机制以防止感染，或在感染发生后提供治疗。例如，在病毒感染中，通过阻断对细胞的可能感染反应来实现预防;治疗旨在杀死已经感染的细胞或细胞外存活的生物。

　　目前，已经确定了六种特定的免疫防御机制。中和、细胞溶解、免疫复合物、过敏性、T细胞毒性和迟发性超敏反应。这些免疫效应器机制中的每一种在针对特定感染剂的疫苗接种诱导的免疫应答中的发挥作用。

　　在美国，与疫苗可预防疾病相关的发病率和死亡率的降低是“21世纪头十年最伟大的公共卫生成就之一”。许多人认为这是一个轻描淡写的说法。疫苗接种的成功很大程度上是通过反复试验取得的。对抗原、缀合物、佐剂、给药方式和途径以及测试的理解已经取得了进展，因此疫苗可以被设计成诱导免疫效应器机制，该机制将对感染最有效。

　　第一种机制“生物活性分子失活”对毒素引起的症状有效;例如：破伤风和白喉毒素，而不涉及任何其他机制。对于百日咳和霍乱，类毒素疫苗至关重要，但可能需要其他免疫效应器机制来充分保护，因为单独灭活毒素并不总能完成单独预防疾病的任务。受体阻断是另一种中和机制。该机制是最常见的机制，通过阻止感染性病毒进入靶细胞，对细胞内的感染性病原体(如病毒)有效。对于感染上皮细胞的病毒，T细胞介导的细胞毒性可能会增强疫苗接种的治疗效果。

　　对于直接感染上皮细胞的病毒(乳头状瘤、肝炎等)，T细胞毒性可能是主要机制，受体阻断是次要机制。细胞溶解是消除受感染红细胞(疟疾)的主要机制;特应性反应是肠道蠕虫排出的主要机制;以及抗体介导的补体衍生炎症，用于细菌感染，如葡萄球菌和链球菌。T细胞介导的巨噬细胞活化是感染巨噬细胞的分枝杆菌的主要保护机制。

　　特异性CD4+T细胞与感染细胞上的抗原反应，并分泌细胞因子，激活巨噬细胞以裂解细胞内生物。在受感染的巨噬细胞无法被激活的情况下，细胞将被裂解，并释放未受感染的激活巨噬细胞所吸收的生物，然后将其摧毁。这种机制对梅毒感染也极为有效，即使这些生物是细胞外的。活化的巨噬细胞主动吞噬和裂解间质液中的苍白球。

　　有两种进展值得期待：更广泛地使用安全有效的疫苗，如白喉、破伤风、霍乱、肺炎球菌、麻疹、水痘、埃博拉病毒、轮状病毒、甲型和乙型肝炎、小儿麻痹症、日本脑炎疫苗;以及开发针对适当免疫效应机制的疫苗接种新方法。第一种方法受到“认知失调”的阻碍。许多人有宗教或其他非理性的先入为主的观念，认为疫苗是危险的(导致自闭症、导致不育等)。即使有令人信服的数据表明疫苗是安全有效的，他们还是为自己和家人选择了不接种疫苗。

　　佐剂或结合疫苗的使用可为百日咳、炭疽病提供改进的疫苗;流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌和金黄色葡萄球菌。使用腺病毒载体(如痘苗病毒)诱导T细胞杀伤功能，可能对流感、腮腺炎病毒、HIV、丙型肝炎、恰加斯病、HPV和疟疾有效。对于黄热病、登革热、西尼罗河病毒、伤寒、莱姆病、蠕虫、结核病、麻风和梅毒，诱导巨噬细胞活化的疫苗可能比现有疫苗更有效。问题是，尚未找到一种一致、安全和有效的诱导巨噬细胞活化的方法。

目前的技术状态表明重组BCG可能值得尝试，但可能需要更有效的方法。已知佐剂(包括水和油乳剂中的细菌产物)会在实验动物中诱导巨噬细胞活化，当使用佐剂时，巨噬细胞活化可能先于抗体反应(CD4+T细胞启动)。不幸的是，所使用的巨噬细胞活化佐剂会产生人体甚至动物无法接受的局部炎症反应。诱导巨噬细胞活化的新方法应该是疫苗开发的高度优先事项。

　　主要参考文献：

　　1. Stewart Sell. How vaccines work: immune effector mechanisms and designer vaccines. Expert Review of Vaccines. 2019,1674144

　　2. Hussein IH, Chams N, Chams S, Vaccines through centuries: major cornerstones of global health. Front. Public Health. 2015; a269CDC. Morb. Mortal Wkly. Rep. 2015; 64:889-896.

　　3. Moss B. Genetically engineered poxviruses for recombinant gene expression, vaccination, and safety. Proc Natl Acad. Sci. USA 1995; 93;11341-11348.

　　4. Rambe DS, Del Giudice G, Rossi S, Sanicas M. Safety and mechanism of action of licensed vaccine adjuvants. Internat. Current Pharmaceutical J. 2015;420-431.