吉卡科普 | PD-1阻断与衰老

　　年龄是人类疾病的最大危险因素。驱动衰老的机制也可能促进衰老相关疾病。细胞衰老是由细胞应激诱导的细胞周期停滞的一种永久状态，最近已成为一种基本的衰老机制，衰老细胞的积累是与年龄相关的炎症的主要原因，并易患多种与年龄相关疾病，包括癌症、动脉粥样硬化和骨关节炎。安全干扰细胞衰老有害影响的治疗策略，如选择性消除衰老细胞或破坏衰老细胞分泌型，正受到广泛关注。

　　细胞衰老是一种细胞周期停滞的永久状态，发生在受到不同应激的增殖细胞中。因此，衰老是一种防止细胞获得不必要损伤的细胞防御机制。衰老状态伴随着对有丝分裂刺激的反应不能重新进入细胞周期、分泌表型增强和对细胞死亡的抵抗。

　　衰老发生在不同的生理和病理过程中，如组织重塑、损伤、癌症和衰老。虽然衰老是衰老的致病过程之一，也是衰老相关疾病的罪魁祸首，但衰老细胞也可以发挥积极作用。在胚胎发生和组织重塑中，衰老细胞是胚胎正常发育和组织修复所必需的。在癌症中，衰老是防止肿瘤发生的有效屏障。因此，衰老的关键特征的识别和表征、癌细胞衰老的诱导或衰老组织中药物干预消除衰老细胞正在几个研究领域得到考虑。

　　阿尔茨海默病(AD)是一种具有多种病因的异质性疾病，起病隐匿呈现进行性发展的神经系统退行性改变。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。

　　Rosenzweig的研究，是在β淀粉样蛋白小鼠模型中，通过阻断PD-1通路来控制免疫系统，可以引发一系列免疫反应，从而导致疾病的改变。在AD和小鼠tauopathy模型中，阻断PD-L1(PD-1配体)与PD-1阻断在疾病修饰中的效果相似。在tauopathy模型中靶向PD-L1导致脑实质内免疫调节性单核细胞来源的巨噬细胞增加。单细胞测序结果显示，归巢巨噬细胞表达独特的巨噬细胞受体MSR1，说明PD-L1阻断在疾病修饰中的作用是必需的。

　　总之，此研究表明，针对PD-1/PD-L1通路的免疫检查点阻断可导致AD和痴呆常见因素的改变，从而可能提供一种免疫疗法来帮助对抗这些疾病。

　　与此同时，Wang等人的研究表明衰老细胞表达PD-L1，并且PD-L1+衰老细胞在体内随着年龄的增长而积累。PD-L1−细胞对T细胞监测敏感，而PD-L1+细胞具有抗性，即使存在衰老相关分泌表型。对自然衰老小鼠或具有正常肝脏或诱导的非酒精性脂肪性肝炎的小鼠模型施用PD-1抗体以激活的CD8+T细胞依赖性方式减少体内PD-L1+群体，从而改善各种衰老相关表型。

　　此研究表明，PD-L1的异质表达在衰老细胞的积累和与衰老相关的炎症中起着重要作用，通过免疫检查点阻断消除PD-L1+衰老细胞可能是一种有前景的抗衰老治疗策略。

　主要参考文献：

　　1. Childs, B. G. et al. Senescent cells: an emerging target for diseases of ageing. Nat. Rev. Drug Discov. 16, 718–735 (2017).

　　2. Rosenzweig, N. et al. PD-1/PD-L1 checkpoint blockade harnesses monocyte-derived macrophages to combat cognitive impairment in a tauopathy mouse model. Nat. Commun. 10, 465 (2019).

　　3. Wang， TW. Johmura， Y. Suzuki， N. et al. Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes. Nature 2022 Nov 2.

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