基因编程NK(自然杀伤细胞)有效抑制肿瘤生长


  发表在医学杂志eLife的一项最新研究显示,科学家设计出基因编程的自然杀伤免疫细胞,不仅能杀死小鼠头颈部的肿瘤细胞,还能减少抑制肿瘤免疫反应的髓细胞。

  近年来,CAR-T细胞疗法已被批准用于治疗血癌,用于治疗其他形式的癌症的技术在开发中。

  

  然而,这种细胞疗法依赖于对患者自身T细胞重新编程以表达针对肿瘤细胞的嵌合抗原受体(CAR)的能力。这种对患者自身T细胞重新编程的过程既昂贵又费力。

 

  高亲和力自然杀伤细胞(haNKs)是一种潜在的“现成”细胞疗法,它不依赖于对患者自身免疫细胞的重新编程。同样的细胞可以大量生产,并有可能给任何人。但是在肿瘤微环境中存在免疫抑制的骨髓细胞仍然是有效免疫治疗的障碍,包括基于haNK细胞的治疗。

 

  为了解决这一障碍,美国国立卫生研究院耳聋和其他通讯障碍研究所(NIDCD)和美国国家癌症研究所的研究人员利用haNKs表达一种叫做程序性死亡配体1(PD-L1)的分子的CAR。PD-L1是一个众所周知的罪魁祸首,癌症和免疫抑制的骨髓细胞表达PD-L1会抑制抗肿瘤免疫反应。

 

  研究小组测试了工程化PD-L1 haNK与普通 haNK对人类和小鼠头颈癌细胞的作用。他们发现,表达PD-L1 CAR的 haNK比没有这种CAR的 haNK对小鼠和人类肿瘤细胞的杀伤力更大,而且即使他们之前已经接触过携带PD-L1的细胞,这种能力仍能保持。

 

  这一点很重要,因为已知自然杀伤细胞在杀死靶细胞后会“耗尽”。在患有头颈部肿瘤的小鼠中,以 haNK细胞为基础的疗法治愈了30%的小鼠,并减缓了其余小鼠肿瘤的生长,而没有引起毒性。 haNK的治疗也减少了肿瘤内携带PD-L1的免疫抑制骨髓细胞的数量,而对其他免疫增强的白细胞没有影响。

 

  为了研究这种对免疫细胞的影响是否也发生在患者身上,研究小组将晚期头颈癌患者的白细胞与PD-L1 haNK细胞一起孵育。正如他们在小鼠身上看到的那样,携带PD-L1的免疫抑制骨髓细胞在用PD-L1细胞治疗后显著减少。这表明这种治疗方法既能直接杀死肿瘤细胞,又能清除免疫抑制的骨髓细胞,这些细胞阻止了传统免疫疗法的工作。

 

  这些发现表明,表达PD-L1CAR的haNK细胞可以克服依赖于T细胞活化的常规免疫治疗的一些局限性,并且可以用于对现有免疫治疗不敏感或失败的患者。

 

  研究人员表示,下一步将把这种治疗方法引入临床,以探索PD-L1-haNKs在晚期或复发癌症患者中的安全性,并观察haNK细胞疗法与其他激活T细胞的免疫疗法相结合是否能增强治疗反应。

 


【相关文献】Yvette Robbins, Sarah Greene, Jay Friedman, Paul E Clavijo, Carter Van Waes, Kellsye P Fabian, Michelle R Padget, Houssein Abdul Sater, John H Lee, Patrick Soon-Shiong, James Gulley, Jeffrey Schlom, James W Hodge, Clint T Allen. Tumor control via targeting PD-L1 with chimeric antigen receptor modified NK cells. eLife, 2020; 9 DOI: 10.7554/eLife.54854


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基因编程,肿瘤,NK细胞


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