肝癌中的免疫状态概貌与治疗

　　癌症的免疫状态通常是指肿瘤微环境中免疫细胞组成的复杂网络，包括细胞因子和细胞比率模式，以及肿瘤组织的遗传特征。后者包括肿瘤内异质性、非整倍体、突变负担和对白细胞水平有影响的免疫调节基因的表达等。

　　近年来，有多项研究对肝癌的免疫状态进行了调查，发现肝癌发展的主要诱因是肝硬化，证明了肿瘤与炎症相关，并产生高度免疫抑制的肿瘤微环境。

　　根据健康肝组织、邻近组织和肿瘤组织的不同，免疫细胞成分构成存在差异。表现为，肿瘤组织中的总B细胞和T细胞显著上调，而邻近组织和肿瘤中的CD8 T细胞丰富。有意思的是，研究还发现邻近组织中调节性T细胞(Treg)的数量明显高于肿瘤组织。一般来说，肝癌患者中存在Treg与预后不良相关，而肿瘤浸润性CD8 T细胞与预后改善相关。

　　肝癌中CD45+免疫细胞的单细胞分析发现LAMP3+树突状细胞与体内任何经典DC亚群均不对应。这些细胞可以从肿瘤转移到肝淋巴结，并且有可能在此调节淋巴细胞。此外，Zhang等的研究中进行了RNA测序分析，从细胞动态中发现CD8 T细胞从增殖向耗竭方向流动。CD8 T细胞的衰竭是维持慢性感染和癌症免疫反应的关键问题。对于癌症，T细胞耗竭通常和肿瘤微环境的相互作用有关。耗竭的CD8 T细胞，在小鼠和人类中作为一种独特的细胞谱系出现，其特征是抑制性受体的高表达，如PD-1、具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)、TIM-3和LAG-3。CD8 T细胞逐渐失去效应功能，免疫记忆功能减弱。

　　对免疫检查点靶点的干扰可能通过针对衰竭的HCV特异性CD8 T细胞患者的单个或多个受体逆转衰竭，这也很可能适用于癌症患者的Tex。最近一项动物的研究得出结论，TIGIT是检测和逆转肝癌中Tex耗竭的最可靠标志物，其他研究也表明TIGIT作为肝癌患者免疫治疗靶点的重要性。

　　肝癌的衰竭过程可归因于肿瘤组织的免疫抑制微环境。据描述，新收集的HCC肿瘤标本的单细胞悬浮液显示CD4+和CD8+ T效应细胞未能充分填充肿瘤组织，与循环中的对应物相比这些细胞显示出更高的活性，它们的激活程度更高，并且表现出耗竭的状态。

　　肝癌治疗策略倾向于免疫治疗的转变显示了免疫治疗的潜力。基于T细胞的治疗某些肝癌患者中显示出颇有希望的结果。然而，在其他肿瘤实体中被证明是有用的生物标记物并不能涵盖肝癌治疗的预测。

　　目前肝癌治疗方案的改进需要从免疫状态的特征以及肿瘤微环境中推断出来。肝癌的不同病因和异质性仍然需要深入研究以揭示新的免疫治疗目标和个性化方法。包括单细胞测序在内的最新技术进步将继续为实现这些目标提供相关信息。

　　以T细胞为基础的治疗前景和挑战肯定会给免疫肿瘤学领域带来重要的经验。掌握免疫状态、遗传特征和病因学三位一体的复杂网络和相互作用的整合将有助于识别生物标记物，从而指导治疗方案的调整，改善肝癌患者的预后。

【参考文献】

　　1. Thorsson, V.; Gibbs, D.L.; Brown, S.D.; Wolf, D.; Bortone, D.S.; Ou Yang, T.-H.; Porta-Pardo, E.; Gao, G.F.; Plaisier, C.L.; Eddy, J.A.; et al. The Immune Landscape of Cancer. Immunity 2018, 48, 812–830.e14.

　　2. Cariani, E.; Missale, G. Immune landscape of hepatocellular carcinoma microenvironment: Implications for prognosis and therapeutic applications. Liver Int. 2019, 39, 1608–1621.

　　3. Zheng, C.; Zheng, L.; Yoo, J.-K.; Guo, H.; Zhang, Y.; Guo, X.; Kang, B.; Hu, R.; Huang, J.Y.; Zhang, Q.; et al. Landscape of Infiltrating T Cells in Liver Cancer Revealed by Single-Cell Sequencing. Cell 2017, 169, 1342–1356.e16.

　　4. Foerster, F.; Hess, M.; Gerhold-Ay, A.; Marquardt, J.U.; Becker, D.; Galle, P.R.; Schuppan, D.; Binder, H.; Bockamp, E. The immune contexture of hepatocellular carcinoma predicts clinical outcome. Sci. Rep. 2018, 8, 5351.

　　5. Chaoul, N.; Mancarella, S.; Lupo, L.; Giannelli, G.; Dituri, F. Impaired Anti-Tumor T Cell Response in Hepatocellular Carcinoma. Cancers 2020, 12, 627.

　　6. Liu, F.; Liu, W.; Sanin, D.E.; Jia, G.; Tian, M.; Wang, H.; Zhu, B.; Lu, Y.; Qiao, T.; Wang, X.; et al. Heterogeneity of exhausted T cells in the tumor microenvironment is linked to patient survival following resection in hepatocellular carcinoma. OncoImmunology 2020, 9, 1746573.

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