菌群发展失衡 促进人乳头瘤病毒(HPV)持续感染及宫颈癌变


 

       人类乳头状瘤病毒感染是最常见的性传播感染之一,也是宫颈癌的病因。高致癌风险HPV(hrHPV)的持续感染是宫颈癌发展的主要因素。事实上,约90%的hrHPV感染是暂时性的,并自发消退。

 

 

       女性一生中感染任何类型HPV的风险约为80%,而患宫颈癌的风险为0.6%。但仍不清楚为什么只有一小部分高危HPV感染进展为宫颈癌。

 

       感染hrHPV对于宫颈癌的发展是必要的,但还不够,其他因素也与疾病的发生、进展或消退有关。其中一些因素,如涉及的病毒类型,与病毒有关,而其他因素,如个人免疫力、吸烟、胎次、激素避孕药的使用和性行为,则与宿主有关。

 

       最近的研究评估了阴道微生物组(VMB)与妇科癌症之间的潜在关系。VMB成分可能影响局部免疫反应,并可能参与宫颈癌发生和HPV清除。以某些乳酸杆菌为主的VMB可能对机会性感染具有保护作用,并可能代表一个新的治疗靶点。

 

人体拥有数以万亿计的微生物,它们彼此共存并与宿主相互作用。2008年开始的人类微生物组项目(HMP)是第一个针对人体不同器官中微生物多样性的大型研究。在这项研究中,对242名健康人身体不同部位(包括下生殖道)的微生物组组成进行了分析。在肠道中,微生物的多样性与健康环境有关。

 

然而,在健康的女性生殖道中,通常只有一种或几种乳酸杆菌。在研究了396名不同种族妇女的阴道菌群后,确定了VMB的5种社区状态类型(CST)[18]。CST I、II、III和V由以乳酸杆菌(L)为主的低微生物多样性组成,相比之下,CST IV是由少量乳酸杆菌和大量细菌性阴道病(BV)相关的细菌(主要是厌氧菌)形成的,最常见的细菌是阴道加德纳菌、巨球菌、斯内西亚菌和普雷沃菌。VMB的组成是动态的,同一名妇女一生中经常从一个微生物组过渡到另一个微生物组,主要是从CST III到IV。

 

VMB成分受多种因素影响,如种族、激素变化、性活动和卫生习惯,以及哺乳、糖尿病、压力和饮食因素。一些研究表明,不同种族的妇女的VMB不同。这些数据非常重要,因为由BV相关细菌控制的环境与性传播感染更相关。阴道上皮中的雌激素导致其成熟和增殖,以及糖原的积累,这是富含乳酸杆菌的环境所必需的。绝经后,雌激素分泌的下降伴随着乳酸杆菌的减少和厌氧菌的占优势。

 

 

       研究表明BV与较高的HPV感染率相关,表明阴道细菌多样性的增加以及乳酸杆菌的减少可能有助于HPV感染的持续存在。

 

       2017年意大利佛罗伦萨大学,迈耶儿童医院的研究人员评估了HPV DNA阳性妇女的VBM,治疗1年后,他们用新的病毒基因分型对其进行了重新评估。有趣的是,该研究将CST IV分为两类,即CST IV-BV和CST IV-AV。CST IV-BV主要由厌氧菌组成,如加德纳菌、普雷沃菌、阿托波菌、斯内西亚菌和(稀有的)乳酸杆菌。另一方面,CST IV-AV组由需氧和厌氧细菌组成,如假单胞菌、短杆菌、消化链球菌、肠球菌、链球菌、丙酸杆菌、双歧杆菌和志贺菌。在持续性HPV感染的妇女中,主要的VMB由厌氧菌(CST IV-BV)和稀少的乳酸杆菌形成。

 

       而在清除HPV感染的妇女中,CST IV-AV占主导地位。对照组乳酸杆菌占优势。这些数据表明,乳酸杆菌中的菌群缺陷与HPV感染的风险较高以及BV的存在与病毒感染清除的可能性较小相关。因此,不同的乳酸杆菌发挥着不同的作用。

 

2020年美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院于3月26日在《公共科学图书馆病原体》开放获取期刊上发表的一项研究,宫颈阴道微生物组中的加德纳菌可作为识别感染人乳头瘤病毒(HPV)且有进展为癌前病变风险的女性的生物标记物,这一发现可能会导致操纵微生物组以防止疾病进展的治疗策略。他们发现乳酸杆菌的丰度与高危HPV感染的清除有关。

 

       相比之下,加德纳菌是高危HPV进展的主要生物标志物。另外的分析显示加德纳菌的作用是通过在持续感染发展为癌前病变之前增加宫颈阴道细菌多样性介导的。研究结果表明,监测加德纳菌的存在和随后微生物多样性的升高可用于确定持续高风险HPV感染的妇女有进展为癌前病变的风险。

 

       如果未来的研究支持宫颈阴道微生物组与疾病进展之间的因果关系,则可能以激活局部免疫反应和预防疾病进展的方式操纵宫颈阴道微生物组。

 


 

【相关文献】

1.Castanheira CP, Sallas ML, Nunes RAL, Lorenzi NPC, Termini L.Microbiome and Cervical Cancer.Pathobiology. 2021;88(2):187-197. doi:10.1159/000511477

2.D, Goulder A, Zenhausern F, Monk B, Herbst-Kralovetz M. The vaginal and gastrointestinal microbiomes in gynecologic cancers: a review of applications in etiology, symptoms and treatment. Gynecol Oncol. 2015 Jul;138(1):190–200.

3.Kwasniewski W, Wolun-Cholewa M, Kotarski J, Warchol W, Kuzma D, Kwasniewska A, et al. Microbiota dysbiosis is associated with HPV-induced cervical carcinogenesis. Oncol Lett. 2018 Dec;16(6):7035–47.

4.Di Paola M, Sani C, Clemente AM, Iossa A, Perissi E, Castronovo G, et al. Characterization of cervico-vaginal microbiota in women developing persistent high-risk Human Papillomavirus infection. Sci Rep. 2017 Aug;7(1):10200.

5 Mykhaylo Usyk, Christine P. Zolnik, Philip E. Castle, Carolina Porras, Rolando Herrero, Ana Gradissimo, Paula Gonzalez, Mahboobeh Safaeian, Mark Schiffman, Robert D. Burk. Cervicovaginal microbiome and natural history of HPV in a longitudinal study. PLOS Pathogens, 2020; 16 (3): e1008376 DOI: 10.1371/journal.ppat.1008376Chase.

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