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肿瘤免疫治疗的下一代:自然杀伤细胞接合器(NKCEs)

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肿瘤免疫治疗的下一代:自然杀伤细胞接合器(NKCEs)

  • 分类:细胞前沿
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  • 发布时间:2021-07-16 10:18
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【概要描述】在过去的十年中,用以促进抗肿瘤免疫的各种新的治疗方法不断涌现。抗肿瘤免疫是通过诱导免疫系统识别和消除肿瘤细胞,并且正在彻底改变癌症的治疗方法。最近的进展集中于产生或...

肿瘤免疫治疗的下一代:自然杀伤细胞接合器(NKCEs)

【概要描述】在过去的十年中,用以促进抗肿瘤免疫的各种新的治疗方法不断涌现。抗肿瘤免疫是通过诱导免疫系统识别和消除肿瘤细胞,并且正在彻底改变癌症的治疗方法。最近的进展集中于产生或...

  • 分类:细胞前沿
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  在过去的十年中,用以促进抗肿瘤免疫的各种新的治疗方法不断涌现。抗肿瘤免疫是通过诱导免疫系统识别和消除肿瘤细胞,并且正在彻底改变癌症的治疗方法。最近的进展集中于产生或释放肿瘤抗原特异性T细胞反应,引领了许多癌症的替代治疗模式。尽管取得了一些成功,但临床受益仅限于部分患者和某些肿瘤类型,这突出了对替代策略的需要。通过靶向天然免疫来扩大和增强抗肿瘤免疫反应,特别是新的抗体形式,能够刺激天然免疫细胞的抗肿瘤活性,不仅增强其在消除肿瘤中的直接作用,而且增强其诱导多细胞免疫应答的功能,最终通过适应性免疫实现持久的肿瘤控制。

 

  自然杀伤(NK)细胞接合器(NKCEs)是新一代合成的抗肿瘤分子,该分子是由单克隆抗体片段构建的,旨在利用NK细胞在癌症中的免疫功能。由于其毒性问题,针对肿瘤细胞和刺激抗肿瘤T细胞免疫的双特异性杀伤细胞接合器抗体的开发已被证明具有挑战性。

  NK细胞是先天免疫系统的组成部分,参与人体的第一道防线。NK细胞在体内巡逻,并被招募到肿瘤部位,摧毁恶性细胞。因此,它们浸润肿瘤微环境,这与多种癌症患者的总体生存率有关,包括黑色素瘤、神经母细胞瘤、肝癌、肾癌、胃癌、乳腺癌、肺腺癌、鳞状细胞肺癌,非小细胞肺癌等。

 

  NK细胞表达多种激活受体,包括CD16(又称FcγRIIA)、NKG2D、SLAM家族成员和自然细胞毒性受体NKp30、NKp44和NKp46。其中,NKp46被认为是一个特别有希望的靶点,因为它经常被肿瘤浸润的NK细胞表达,并且NKp46的持续表达与其他激活受体的下调有关,已经有报道在几种类型的人类癌症中用于肿瘤浸润的NK细胞。

  将杀伤细胞与癌细胞相连的工程多功能抗体的概念并不新鲜,第一个结合T细胞受体和B细胞抗原CD19的双特异性抗体blinatumomab于2017年获得FDA批准,但是诱导强大T细胞反应的治疗方法也可导致患者出现危及生命的细胞因子释放综合征。

  Eric Vivier和他的同事报道了三特异性抗体的发展,这些抗体与NK细胞上的两个激活受体NKp46和CD16以及肿瘤特异性抗原结合,并显示这种“三功能性自然杀伤细胞接合器”(NKCE)在体内模型中具有很强的活性。三功能NKCEs在体外比针对相同肿瘤抗原的临床治疗性抗体更有效。在实体瘤和侵袭性肿瘤的小鼠模型中,它们具有与全IgG抗体相似的体内药代动力学,无脱靶效应,能够有效控制肿瘤生长。其研究结果表明,三功能特异性NK细胞能够有效地利用NK细胞的抗肿瘤功效,并支持这种癌症免疫治疗新模式的临床发展。

 

  目前临床前研究和临床试验显示,NKCEs是下一代肿瘤免疫治疗的颇有潜力的候选者。

 


【参考文献】

  1. Gauthier, L. et al., Multifunctional natural killer cell engagers targeting NKp46 trigger protective tumor immunity. Cell (2019).

  2. Flemming A. Trifunctional antibodies unleash NK cells. Nat Rev Cancer. 2019 Jul;19(7):369. doi: 10.1038/s41568-019-0166-0.

  3. Demaria et al., Natural killer cell engagers in cancer immunotherapy: Next generation of immuno-oncology treatments. Eur. J. Immunol. 2021.0: 1-10.

  4. Wu, M., et al., Comprehensive characterization of tumor infiltrating natural killer cells and clinical significance in hepatocellular carcinoma based on gene expression profiles. Biomed. Pharmacother. 2020. 121: 109637.

  5. Remark, R., et al., Characteristics and clinical impacts of the immune environments in colorectal and renal cell carcinoma lung metastases: influence of tumor origin. Clin. Cancer Res. 2013. 19: 4079–4091.

  6. Ishigami, S., et al., Prognostic value of intratumoral natural killer cells in gastric carcinoma. Cancer 2000. 88: 577–583.

  7. Muntasell, A., et al., NK cell infiltrates and HLA class I expression in primary HER2(+) breast cancer predict and uncouple pathological response and disease-free survival. Clin. Cancer Res. 2019. 25: 1535–1545.

  8. Takanami, I., et al., The prognostic value of natural killer cell infiltration in resected pulmonary adenocarcinoma. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2001. 121: 1058–1063.

  9. Villegas, F. et al., Prognostic significance of tumor infiltrating natural killer cells subset CD57 in patients with squamous cell lung cancer. Lung Cancer 2002. 35: 23–28.

 

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