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前列腺癌筛查、诊断与预后的相关分子标志物
- 分类：生殖系统
- 作者：
- 来源：
- 发布时间：2021-04-26 11:56
- 访问量：
【概要描述】前列腺癌是男性第二常见的癌症和第五大癌症死亡原因。分子标志物可以帮助早期发现前列腺癌
前列腺癌筛查、诊断与预后的相关分子标志物
【概要描述】前列腺癌是男性第二常见的癌症和第五大癌症死亡原因。分子标志物可以帮助早期发现前列腺癌
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前列腺癌是男性第二常见的癌症和第五大癌症死亡原因。分子标志物可以帮助早期发现前列腺癌，并对治疗进行评估，通过分子标志物可以减少过度诊断、区分病变类型(识别前列腺癌亚类)、选择不同治疗方案、增加预期寿命的能力，为患者提供更好的生活质量。
理想的分子生物标志物具有高度的特异性(检测正确识别无疾病者的能力;真阴性率)、高度的敏感性(检测正确识别有疾病者的能力;真阳性率)、简单易用性、可重复性、清晰的数据解释、检测成本效益，以及检测样本易于获得。前列腺癌诊断和预后分子标志物已研究多年，一些分子标志物已进入临床应用阶段。
一、血液检测分子标志物
1. 前列腺特异性抗原(PSA)
前列腺特异性抗原(PSA)是由染色体19q13.3-13.4上的激肽释放酶3(KLK3)基因编码的33kda丝氨酸蛋白酶。它由前列腺导管和腺泡上皮产生和分泌。PSA的发现被认为是20世纪具有里程碑意义的发现之一。血清PSA的定性和定量差异可作为前列腺癌和良性炎症性疾病的鉴别指标。PSA测试最初是由FDA于1986年批准的，用于监测已经确诊患有前列腺癌的男性的前列腺癌进展情况。1994年，FDA批准了血清PSA检测与直肠指检(DRE)相结合，用于临床前列腺癌的诊断筛查。PSA筛查对早期发现和治疗做出了重大贡献，导致前列腺癌死亡率在过去三十年中下降。
2. 前列腺健康指数(phi)
前列腺健康指数是一种基于血液的试验，分析fPSA、tPSA和[–2]proPSA(p2PSA)的水平，以预测活检时Glason≥7疾病的风险。2012年，FDA批准了phi测定，以区分50岁男性前列腺癌和其他良性疾病，许多研究，包括众多国际多中心研究，都表明phi评分在预测整体和高等级前列腺癌方面优于其单独指标。
3. 4Kscore®测试
4Kscore®测试提供了一个分数，该分数代表四种激肽蛋白的组合：tPSA、fPSA、完整PSA和hK2。自2015年以来，4K分测试已纳入NCCN前列腺癌早期检测指南。文献研究显示与PSA和年龄相比，4K分提高了临床诊断前列腺癌的预测准确性。此外，4K分在预测侵袭性疾病方面提供了很好的准确性。
4. 循环肿瘤细胞(CTC)和循环无细胞的肿瘤(ct)DNA
CTCs作为晚期前列腺癌的生物标志物已被积极研究。许多研究表明，前列腺癌患者的血液和骨髓中都能检测到肿瘤细胞。随着下一代测序(NGS)和敏感CTC检测技术在肿瘤患者血浆中的应用，CTCs和循环细胞游离肿瘤DNA(ctdna)已成为肿瘤研究的一种有前途的液体活检工具。这些分析为监测肿瘤负载提供了微创方法，以及治疗前后的肿瘤基因组/生物学。
二、 尿液检测的分子标志物
1. 前列腺癌抗原3(PCA3)
前列腺癌抗原3(PCA3)通过对正常前列腺组织和肿瘤前列腺组织的转录体评价发现。PCA3在几乎所有前列腺癌中的表达过度。PCA3 RNA在DRE后尿中的诊断价值已得到广泛评价。Progensa PCA3试验是FDA批准的前列腺癌诊断试验，用于50岁或以上血清PSA升高的男性，以及以前阴性活检结果。Progensa PCA3分析已纳入欧洲泌尿外科协会(EAU)重复活检决策指南。PCA3评分反映了患者尿标本中检测到的PCA3 RNA分子与PSA RNA分子的比率。PCA3根据所选的截止得分(PCA3分25或35分)显示具有可变的敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)。PCA3评分<25与随后再次活检前列腺癌的几率降低有关。PCA3评分35分与敏感性58%至82%，特异性58%至76%，PPV 67%至69%，NPV为87%，AUC为0.68至0.87(95%CI为0.87:0.81–0.92)。通过对大患者群体的研究，尿PCA3可作为前列腺癌诊断的优良血清PSA。
2. TMPRSS2-ERG融合与PCA3
结合血清PSA(10 ng/mL的切断)和尿PCA3，T2-ERG可提高诊断前列腺癌的准确性，敏感性和特异性分别为80%和90%。该试验还提供了侵袭性疾病的风险评估。、PCA3和TMPRSS2-ERG与前列腺癌预防试验风险计算器结合使用，可帮助确定血清PSA升高后活检的紧迫性。最近研究进一步强调TMPRSS2:ERG和PCA3在尿液中的诊断价值。综合这些研究的数据表明，尿液PCA3和T2-ERG联合血清PSA可显著改善初始活检时侵袭性疾病的检测(Gleason评分≥7)，减少42%的不必要活检。
3. SelectMDx分析
SelectMDx是对前列腺癌临床危险因素患者的DRE后尿标本进行qRT PCR分析，这些患者被认为是活检的。该试验以KLK3表达为内部参考，测量DLX1和HOXC6基因的mRNA水平，以帮助选择前列腺活检患者。
4. ExoDx前列腺Intelliscore(EPI测试)
是一种基于常规尿液(非DRE)外泌体的分析方法，可测量ERG和PCA3以及作为内部参考的SPDEF。该试验适用于年龄≥50岁的男性，PSA为2至10 ng/mL时，可考虑进行初次前列腺活检。EPI试验在鉴别年龄≥50岁、PSA为2至10 ng/mL的男性中≥GG2的高级别前列腺癌与良性和GG1活检的具有准确性。
三、组织分子生物标志物
1. 确认MDX
ConfirmMDx是一种基于前列腺组织活检的DNA甲基化分析方法。这种多重表观遗传学试验评估谷胱甘肽S-转移酶Pi 1(GSTP1)、腺瘤性大肠息肉病(APC)和Ras关联(RalGDS/AF-6)结构域家族成员2(RASSF2)。与GSTP1互补，APC和RASSF2基因的甲基化也经常在前列腺癌中发现。美国国家综合癌症网络(NCCN)指南中包含了该测试，该指南针对至少有一次活检阴性的男性。
2. 肿瘤型DX基因组前列腺评分(GPS)
肿瘤型DX-GPS检测是一种基于活检的基因组检测，它测量17个与肿瘤细胞生长和存活相关的基因的mRNA表达。采用了基于逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)的检测方法和福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)根治性前列腺切除术(RP)标本，将17个基因的预后表达特征定义为GPS。肿瘤DX-GPS检测在中低危患者治疗中的具有预后价值。
3. Decipher测试
Decipher测试是一个基因组学驱动的测试，它测量了22个不同基因的RNA表达水平。这些基因参与重要的生物学途径，包括细胞周期进程、细胞增殖、分化、粘附、AR和免疫应答调节信号通路。被称为基因组分类器(GC)的22个标记物特征可用于RP和前列腺活检标本，并且被描述为0到1.0的分数(分数越高表明临床转移的可能性越高)。根据NCCN指南，建议RP后出现不良病理的患者使用。测试显示在预测临床转移(AUC，0.75–0.83)和癌症特异性死亡率(AUC 0.78)方面有很高的辨别力。
4. Promark
是一种基于蛋白质的预后分析，它可以预测活检Gleason评分为3+3和3+4的患者的癌症侵袭性。该测试使用FFPE组织上的自动、定量和多重免疫荧光分析来评估八种蛋白质标记物。蛋白质标记物小组提供0到1的评分，对于非常低风险或考虑积极监测的低风险患者，预测RP时的不良病理。
新出现的、更精确的前列腺癌分子生物学标志物在改善风险评估、减少过度治疗、为高危患者提供更为选择性的治疗方面具有巨大潜力。将一些研究良好的生物标志物联合应用在疑似或经证实的前列腺癌患者临床管理中发挥重要作用。phi、4Kscore和PSA测试提供了哪些患者应参考活检的信息。PSA、4Kscore、phi、SelectMDx、PCA3，并确认MDx分析提供了需要进行初始活检的疑似前列腺癌患者的信息。分析包括PCA3、TMPRSS2-ERG、Exox Intelliscore、选择MDx指标对于初始活检结果为癌症阴性仍需进一步筛查患者提供帮助。预后生物标志物试验，Prolaris和OncType DX，提供前列腺癌风险分层，告知哪些患者需要在前列腺癌阳性活检后接受治疗。
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