间充质干细胞在造血干细胞移植中的作用


 

  造血干细胞移植(HSCT)是治疗血液系统恶性及遗传性疾病的一种重要手段。人类白细胞抗原半相合血液或骨髓移植及移植技术的改进,导致了HSCT的临床应用增加。但移植物抗宿主病(GVHD)的主要致死并发症可能表现为急性 GVHD (aGVHD)或慢性 GVHD (cGVHD),这限制了 HSCT的有效性。

 

  GVHD是一种免疫性疾病,供体的免疫细胞攻击健康的包括胃肠,肝脏,皮肤和肺在内的受体组织。植物抗宿主病(GVHD)有50%接受造血干细胞(HSCT)的患者中,根据受累器官的程度,aGVHD可分为Ⅰ型(轻度)、Ⅱ型(中度)、Ⅲ型(重度)和Ⅳ型(重度)四种类型,而cGVHD又可分为局限性cGVHD和广泛性cGVHD。

 

      对捐赠者进行造血干细胞采集

 

  鉴于当前的趋势,未来5年来自非捐献者的移植数量有望翻一番,并将显著增加移植物抗宿主病患者的数量,移植物抗宿主病对患者生存的威胁也在逐渐增加。

 

  移植物抗宿主病在预防和治疗方面都面临挑战。

 

  移植后针对T细胞活性的抑制是最常用的预防策略。使用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和抗淋巴细胞球蛋白(ALG)制剂广泛测试了在体内使用抗T细胞抗体预防GVHD。不幸的是,尽管降低了移植物抗宿主病的频率,但这两种药物都不是提高长期存活率的最佳药物。

 

  在治疗上,类固醇疗法,鉴于其强大的抗淋巴细胞和抗炎作用,仍然是治疗移植物抗宿主病的新标准。然而,接受类固醇治疗的GVHD患者中,只有不到一半的患者获得完全缓解;相反,更多的患者变得类固醇难治,总体生存率非常低。

 

  尽管过去几年HSCT领域取得了重要进展,但GVHD的发病率或死亡率几乎没有改善。异基因移植正成为一种越来越有吸引力的治疗选择,从而加速了寻找治疗移植物抗宿主病的新方法。

 

  间充质干细胞是板粘附着的成纤维样细胞,以其自我更新能力和分化为多个间充质细胞谱系的能力而闻名。MSCs除分化潜能外,还具有免疫抑制作用。研究人员首先证实了 MSC在体内的应用可以延长皮肤移植的存活时间。许多随后的体外和体内研究证实了骨髓间充质干细胞的免疫调节活性,证明它们可以抑制T细胞、B细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞的增殖和功能。

 

 

  这项研究还表明,骨髓间充质干细胞在促进移植后造血干细胞移植中发挥了积极作用,因为它们是造血干细胞生态位的一部分,支持造血。由于对骨髓间充质干细胞的日益了解,它们已成为治疗HSCT环境下预防和GVHD的令人兴奋的工具,并已被批准作为免疫调节剂用于临床试验。

 

  2004年瑞典斯德哥尔摩哈丁大学医院卡罗林斯卡研究所临床免疫学和异基因干细胞移植中心研究人员首次报道接受MSC输注的儿童激素抵抗性aGVHD完全缓解,已经进行了多项研究,探讨MSCs在GVHD中的可能益处。加拿大、新西兰和一些欧盟国家已批准上市的首个MSC药物Prochymal®用于治疗类固醇难治性GVHD儿童。

 

  通过对近几年MSC预防GVHD研究文献的表明MSCs在HSCT中发挥了重要作用,包括促进移植(U-MSC)、预防GVHD(主要是cGVHD)和改善GVHD(aGVHD)。MSC输注只能在治疗GVHD的情况下提高生存率,而不能预防GVHD。对于GVHD的预防,应用U-MSCs和HSCT后输注是抑制cGVHD发生和促进移植的最佳方法,并可降低复发率和死亡率。在HSCT前使用B-MSCs和输注可能对患者有害,因此需要认真考虑。未来的研究需要确定MSC输注治疗GVHD的临床效果,研究需要通过大量高质量的临床试验来验证。

 


 

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