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间充质干细胞治疗急性移植物抗宿主病的临床应用

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间充质干细胞治疗急性移植物抗宿主病的临床应用

  • 分类:循环系统
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  • 来源:
  • 发布时间:2021-04-15 16:14
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【概要描述】造血干细胞移植(Hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)是目前治疗恶性血液病的最有效、最有发展前途的治疗手段,已越来越多的广泛应用...

间充质干细胞治疗急性移植物抗宿主病的临床应用

【概要描述】造血干细胞移植(Hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)是目前治疗恶性血液病的最有效、最有发展前途的治疗手段,已越来越多的广泛应用...

  • 分类:循环系统
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  造血干细胞移植(Hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)是目前治疗恶性血液病的最有效、最有发展前途的治疗手段,已越来越多的广泛应用。尤其是异体造血干细胞移植(Allo-HSCT)挽救了许多患者。被认为是传统治疗方法无法治愈的恶性和非恶性血液病的一种成熟的治疗方法。近年来,随着供体来源、预处理方案、高分辨率HLA分型、移植物抗宿主病(Graft versus host disease, GvHD)预防和支持性治疗的发展,移植效果不断提高。然而,GvHD仍然是异体干细胞移植后最常见和最严重的并发症,对总生存率有显著影响。

 

什么是造血干细胞,本图来源于吉卡生物制作,如需转载请注明出处。

 

  GvHD是一种全身炎症状态,供者来源淋巴细胞将受体抗原识别为外来抗原。这引起活化T细胞免疫反应,试图消除宿主的抗原承载细胞,从而导致严重的多器官损伤。在造血系统的恶性肿瘤中,供体淋巴细胞依赖移植物抗白血病(GvL)反应而攻击受体的肿瘤细胞。异体造血干细胞移植治疗恶性血液病的挑战是在于不引起更多GvHD的情况下增强移植物抗宿主效应。并发症的主要临床表现为急性移植物抗宿主病(aGvHD)和慢性GvHD。尽管移植物抗宿主病的预防和治疗取得了进展,但这种危及生命的并发症限制了Allo-HSCT的广泛应用。

 

  aGvHD持续影响异体造血干细胞移植后的发病率和死亡率。aGvHD的一线治疗仍然是使用大剂量皮质类固醇。不幸的是,40-60%的aGvHD患者表现出类固醇抵抗,这与预后差有关。由于没有有效的二线治疗方法存在,近几十年来,各种使用免疫抑制剂的治疗方案被尝试应用于治疗难治性移植物抗宿主病。

 

  免疫抑制剂的一个很有前途的替代方法是间充质基质细胞(Mesenchymal stromal cell, MSC),应用于抗皮质类固醇GvHD。2004年,Le Blanc等人报告了一名9岁男孩在MSC输注后,难治性aGvHD的肠道和肝脏IV级暂时消失。这一发现为MSCs的临床应用铺平了道路。

 

  根据免疫调节特性,有报道显示了MSC联合HSCT或者单独应用MSC在aGvHD治疗中的应用。体外培养研究证实了骨髓MSC具有强大的自我更新能力,能够在体外大量扩增。大量的来自于非对照试验和病例系列临床数据,显示了骨髓MSC的临床应用效果。

 

 

  尽管有研究报道了MSCs可作为治疗抗类固醇aGVHD的方案选择。目前仍需大量随机临床试验来对比不同治疗方法治疗类固醇难治性aGVHD的疗效。综合大量报道,尽管使用了不同来源和制造方案的MSC制剂,但儿童的临床结果更为一致。

 

  MSC是治疗aGvHD的最新选择之一。少数病例系列报告了良好的结果;然而,较大的系列和对照试验将支持治疗难治性GvHD的安全性。尽管人们普遍同意MSCs的安全性和整体疗效,但在MSC治疗后GvHD患者的结局有很大的差异,有综述强调了不同MSC产品临床试验结果的异质性。

 

  迄今为止,MSC-FFM提供了儿童,特别是成人所有MSC制剂的最佳反应率。研究者将这种优势归因于MSC的制备过程。Kuçi等人证明,从多个供者的骨髓单个核细胞聚集生成MSCs似乎比从不同供体中汇集MSC更有效,因为它产生的细胞具有显著的高异抑制潜能。体外,所有被测MSC终产物解冻后均表现出同等的抗异构化作用,因此每个患者均获得相同的标准化产品。

 

  可用的数据体似乎传递了两个显著的信息。首先,骨髓间充质干细胞具有免疫抑制潜能,可用于治疗类固醇难治性aGvHD等炎症性疾病。其次,显然不是所有的MSC制剂都具有相同的效力。尽管暂时不可能精确确定相关的质量属性,这些属性仍然可以作为体内有效性的预测指标,用作释放标准和指导生产过程的优化,越来越清楚的是,关注培养生产的过程可以产生有效的基于MSC的药物。

 

  随着生物科技在近几年医疗领域的高速发展,针对GvHD的生物治疗方案中,骨髓来源的MSC因取材困难、对供体有创伤等,细胞学家们已找到可部分功能替代骨髓的MSC来源,其中发现新生儿脐带来源的MSC在GvHD的临床治疗患者案例研究中效果显著,有望在GvHD患者中得到更广泛的应用。

 


 

【参考文献】

1. Mateos MK, O’Brien TA, Oswald C, Gabriel M, Ziegler DS, Cohn RJ, et al. Transplant-related mortality following allogeneic hematopoeitic stem cell transplantation for pediatric acute lymphoblastic leukemia: 25-year retrospective review. Pediatr Blood Cancer. 2013 Sep; 60(9): 1520–7.

2. Zeiser R, Blazar BR. Acute Graft-versus-Host Disease - Biologic Process, Prevention, and Therapy. N Engl J Med. 2017 Nov; 377(22): 2167–79.

3. Choi SW, Levine JE, Ferrara JL. Pathogenesis and management of graft-versus-host disease. Immunol Allergy Clin North Am. 2010 Feb; 30(1): 75–101.

4. Le Blanc K, Rasmusson I, Sundberg B, Götherström C, Hassan M, Uzunel M, et al. Treatment of severe acute graft-versus-host disease with third party haploidentical mesenchymal stem cells. Lancet. 2004 May; 363(9419): 1439–41.

5. Kuçi Z, Bönig H, Kreyenberg H, Bunos M, Jauch A, Janssen JW, et al. Mesenchymal stromal cells from pooled mononuclear cells of multiple bone marrow donors as rescue therapy in pediatric severe steroid-refractory graft-versus-host disease: a multicenter survey. Haematologica. 2016 Aug; 101(8): 985–94.

6. Shahrukh Hashmi, Mohammad Ahmed, et. al., Survival after mesenchymal stromal cell therapy in steroid-refractory acute graft-versus-host disease: systematic review and meta-analysis. The Lancet Haemat.2015, 3 (1): e45-e52.

 

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