能不喝就少喝:酒精对人体干细胞的影响


 

          2013年世界卫生组(World Health Organization ,WHO)的数据,全球约一半的成年人口消费酒精饮料;然而,酒精是公共健康最重要的风险因素之一,也是导致过早死亡的第三大原因。

   饮酒与慢性和急性疾病都有一些关系,包括几种类型的癌症、心血管疾病、糖尿病、肺炎、免疫改变、肝硬化,也常常导致创伤后愈合能力下降。2018年《柳叶刀/Lancet》杂志系统性分析了1990-2016年全球195个国家和地区的酒精消耗情况,进行酒精可导因性死亡分析,发现每周饮酒量为零的标准饮酒量,可将对身体健康的危害降至最低。酒精对身体的损伤程度,常常和几个因素密切相关,如摄入量、遗传背景、性别、年龄、种族、体内激素、吸烟和肥胖。

   摄入酒精(乙醇)在整个胃肠道被迅速吸收到血液中,然后,超过90%的酒精在肝脏中代谢。最重要的肝脏乙醇代谢途径涉及乙醇脱氢酶(ADH)和乙醛脱氢酶(ALDH)的氧化作用,前者将乙醇转化为乙醛,后者将乙醛转化为乙酸脂,并最终在体内排出之前会进一步代谢成二氧化碳和水。在这些酶的不同多态变体存在的情况下,这个过程的动力学可能会改变。

   总体而言,酒精代谢导致:产生已知的致癌物乙醛;产生导致氧化应激的活性氧(ROS);产生影响几个新陈代谢过程的乙酸盐;以及显著改变细胞氧化还原平衡,特别是通过改变氧化形式和还原形式的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+/NADH)的比例。

那么,喝酒对人体的干细胞有没有危害?

   人体里的干细胞常常保持自我更新和分化为各种特化细胞的能力,从而在整个生命周期内促进组织的动态平衡和修复。酒精本身不会致突变,但其代谢会产生活性氧和乙醛,即通过诱导DNA损伤、干扰DNA复制而致突变和致癌。所以,酒精对增殖或分化活跃的细胞损伤最大,尤其是机体内的各种干细胞。

神经干细胞

   脑源性神经营养因子(BDNF)是一种主要的神经源性神经营养因子,据报道酒精成瘾患者血浆中的脑源性神经营养因子减少。BDNF和胰岛素样生长因子-1IGF-1)在体外一直被证明可以改善酒精诱导的大鼠胚胎神经干细胞分化的抑制。酒精通过改变神经干细胞基因的甲基化水平来减少许多基因的多样化,包括与神经发育、神经元受体和嗅觉相关的基因,同时抑制了神经干细胞的分化。此外,乙醇还会影响海马下区域的成年神经干细胞活动。给动物喂养大量酒精,动物的神经前体细胞的增殖和存活率持续下降。

   乙醇是一种已知的致畸剂,对胎儿大脑发育和功能有破坏性影响,涉及神经元早期成熟以及延伸到胎儿神经干细胞(NSC)的增殖、分化和存活。产前接触酒精对发育中的胎儿有广泛的有害影响,统称为胎儿酒精谱系障碍(FASD)。活性氧的产生增加,抗氧化防御水平受损,以及随之而来的氧化应激诱导在FASD中起到致病作用。虽然胎儿酒精暴露对成人神经发生的这些特定年龄效应的机制仍不明确,但酒精诱导的涉及神经干细胞的表现遗传变化 。另外,小鼠胎儿乳腺上皮细胞亚群,从而增加新生儿小鼠长大后发生乳腺肿瘤的风险。

所以,怀孕期间禁止喝酒是对胎儿健康发育负责任的表现。

肝脏干细胞

   肝脏乙醇代谢增加活性氧的产生,从而增强氧化应激工抑制肝细胞增殖,因此饮酒会导致各种各校的肝脏疾病,从轻度脂肪肝(脂肪变性)到肝细胞癌,统称为酒精性肝病(ALD)。酒精还会破坏肠道屏障的完整性,进而导致细菌、内毒素和肽聚糖移位到全身和门静脉循环,潜在地促进肝脏和损伤。

   酒精在肝脏代谢,导致氧化和还原形式的烟酰胺腺漂呤二核苷酸(NAD+NADH)的比例发生显著变化,低水平的NAD+导致了神经干细胞自我更新和分化能力的降低。NAD+的补充可以改善酒精相关的肝损伤。

肠道干细胞

   肠上皮细胞的更替速度很快,由隐窝内未分化的肠干细胞的持续复制支持,这些干沿着隐窝-绒毛轴的迁移过程中产生随后经历分化的细胞。酒精摄入会改变肠道微生物区系组成,破坏肠道屏障,促进局部和全身炎症和组织损伤。对长期饮酒的小鼠模型研究表明,酒类破坏了肠道干细胞的稳态,损伤肠道干细胞,导致在饮酒后出现持续很长时间的肠道损伤而难于自我修复。

骨髓间充质干细胞(MSC

   酒精滥用与骨骼稳态受损有关,导致病理性重塑和骨折愈合受损,乙醇及其主要代谢物乙醛抑制人骨髓成骨细胞的前体祖细胞向成骨细胞(MG-63HOBIT细胞系)的增殖和分化,这可能是酗酒者骨形成减少的主要原因之一。把酒精添加到人骨髓MSC培养,酒精会直接抑制骨髓MSC碱性磷酶的活性,使得碱性磷酸酶阳性细胞减少,抑制了骨髓MSC向成骨细胞分化的能力。

   乙醇诱导骨髓MSC的提前衰老,增加细胞内活性氧和衰老相关基因p16INK4ap21的表达,且呈剂量依赖性,这可能是长期过量饮酒是骨质疏松症的原因之一;骨髓MSCSIRT1基因的激活可有效改善乙醇诱导的骨髓MSC的衰老表型可能为临床防治酒精性骨质疏松症提供新的策略。

   对哺乳期后雌性Sprague-Dawley大鼠灌胃含乙醇液体饲料4周,与对照组相比,在泌乳结束后的骨重建期间,饮酒降低了骨密度;骨髓MSC关键的Wnt信号分子β-catenin蛋白在骨和成骨细胞中表达受到抑制,伴随着抑制成骨细胞的分化和促进脂肪细胞的生成。

有趣的是,慢性酒精中毒对骨骼重塑的影响不是永久性的,可以通过戒洒来改善。

造血干细胞

   造血是一个细胞增殖、自我更新和分化的协调过程,从一小群骨骼造血干细胞(HSC)分化为血液系统的终末分化细胞。酒精引起的DNA内源性损伤常常导致的造血干细胞基因组的不稳定性和突变。线粒体ALDH2是乙醛脱 氢酶家族的成员,为乙醛提供主要的解毒活性在缺乏DNA修复途径的保护作用和乙醛脱氢酶(ALDH)异构活性的情况下,乙醛的遗传不经意性效应导致造血干细胞数量的严重减少。同时缺乏FANCD2ALDH2HSCs小鼠在注射乙醇后现现严重的并发症,包括可能导致再生障碍性贫血的骨髓衰竭和T细胞白血病。这说明存在FANCD2/ALDH2基因缺陷的个体,很可能是非常不适合喝酒的。

小小结

   生理水平的活性氧(ROS)参与不同干细胞群体的长期维持,调节干细胞更新、承诺和分化[46]。干细胞中活性氧的总量由生产和清除系统之间的平衡决定,这些平衡由复杂的调控机制微调。酒精改变活性氧平衡可能会导致干细胞功能衰退,从而可能影响器官和组织的发育和再生[47]

          饮酒不仅有悠久的历史,而且还渗透到传统文化中。众所周知,大量饮酒或酗酒对身体的危害很大。有争议的是,适量饮酒是否对身体有害?酒精的危害在于其代谢产物对细胞的损伤,但是这种损伤需要积累到一定的量,超出身体的自我修复和纠正能力,才能导致组织器官出现病理性改变。所以,酒精在短期内不会对身体里面的干细胞产生严重影响。
酒精如毒药,有剂量依赖性。 

关键词:

干细胞,酒精

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