预防性TLR9通过诱导小胶质细胞活化减少脑转移

有10-20%的癌症患者在癌症进展的最后阶段发生脑转移，其中肺癌和黑素瘤发生脑转移的频率最高（分别为40-50%和30-50%）。而针对脑转移的治疗方法中，手术和放射治疗仅能适度延长生存，且可能伴有认知损害。由于血脑屏障的不渗透性，化疗常常诱导星形胶质细胞衍生的肿瘤保护反应，致使疗效极其有限，使其成为一种生存期短的致命疾病。

防止脑转移或早期消除脑微转移的预防方法可能是治疗癌症的关键，而且早期癌症检测和预防周围转移的持续进展，将显著改善癌症的预后。因此，预防性治疗可能是最有效的策略，预防脑转移的发生具有最大的临床获益可能性。

近年来，使用Toll样受体（TLR）激动剂的免疫调节作为一种治疗原发性肿瘤和转移的方法受到了广泛关注。具体而言，TLR9激动剂CpG寡核苷酸（ODN）正在广泛的肿瘤类型中进行探索，既可以作为单一药物，也可以作为佐剂，并在多个临床试验中进行测试。在各种动物模型中，CpG ODN治疗通过诱导抗肿瘤自然杀伤细胞活性减少乳腺－肺转移，甚至通过巨噬细胞刺激而快速清除大肿瘤。

在大脑中，TLR9在神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞上表达。最近的研究表明TLR9信号在脑缺血中起关键作用，脑疟疾、阿尔茨海默病和癫痫，指出其在健康脑功能和神经免疫调节中的关键作用。

值得注意的是，脑内和眶后给予CpG ODN可抑制胶质瘤和颅内注射黑色素瘤细胞的生长。当注射到肿瘤切除病灶中时，CpG ODN在复发和新发胶质母细胞瘤的I/II期临床试验中产生了有希望的初始结果，毒性最小。然而，作为预防潜在脑转移的预防措施，CpG ODN需要全身给药，前提是它们可以穿过血脑屏障。

Benbenishty等人的研究显示系统性预防性应用C型CpG ODN（CpG 2395）对脑转移有效。该研究在小鼠的三种肿瘤模型中，急性和慢性全身给药CpG 2395降低了肿瘤细胞在脑中的生长，包括人和小鼠肺癌的脑转移和自发性黑色素瘤衍生的脑转移。通过研究CpG治疗作用的机制，研究者发现，与周围免疫不同，在大脑中，NK细胞和单核细胞不参与控制转移。接下来，系统给药的CpG 2395被内皮细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞吸收，而不影响血脑屏障的完整性和肿瘤脑外渗。

体外实验表明，小胶质细胞，而不是星形胶质细胞，通过增加肿瘤杀伤和吞噬作用（由小胶质细胞与肿瘤直接接触介导）作为CpG 2395效应的介质。在体内，CpG 2395激活的小胶质细胞显示凋亡诱导和吞噬相关基因的mRNA表达水平升高。活体成像显示，在肿瘤脑侵袭的早期阶段，CpG 2395激活的小胶质细胞接触、杀死和吞噬肿瘤细胞的数量多于未激活的小神经胶质细胞。通过阻断小胶质细胞激活而受到阻碍。总之，研究结果表明，预防性CpG ODN治疗是一种通过激活小胶质细胞来预防脑转移的新方法。

主要参考文献：

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