关于上市的新冠mRNA疫苗，这14个问题你一定都想知道！
- 分类：行业资讯
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- 来源：腾讯新闻
- 发布时间：2020-12-24 11:30
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【概要描述】 近期，由于国内外新冠疫苗接连问世，加上国内多地接连出现的疫情反弹，大家对新冠疫苗一直保持着很高的关注度。其中，又因为最早两家获批上市的新冠疫苗（辉瑞和Moderna）都属于mRNA疫苗，而mRNA疫苗由于之前从来没有过上市大规模使用的先例，属于比较新的一种疫苗研发技术，因此，自打新冠mRNA疫苗问世以来，对其技术和安全性的各方质疑声就没有停过。那么到底什么是mRNA疫苗呢？简单来讲，同其它类型的疫苗一样，mRNA疫苗的作用也是通过激活我们自体的免疫反应，从而使我们体内产生可以杀灭外来病毒的抗体。只不过有别于传统疫苗用致病性弱或者灭活的病毒/细菌来激活自体免疫反应，mRNA疫苗是通过教会我们细胞如何编码出一个病毒蛋白甚至是一个病毒蛋白片段，从而激活我们自体免疫反应的。
关于上市的新冠mRNA疫苗，这14个问题你一定都想知道！
【概要描述】 近期，由于国内外新冠疫苗接连问世，加上国内多地接连出现的疫情反弹，大家对新冠疫苗一直保持着很高的关注度。其中，又因为最早两家获批上市的新冠疫苗（辉瑞和Moderna）都属于mRNA疫苗，而mRNA疫苗由于之前从来没有过上市大规模使用的先例，属于比较新的一种疫苗研发技术，因此，自打新冠mRNA疫苗问世以来，对其技术和安全性的各方质疑声就没有停过。那么到底什么是mRNA疫苗呢？简单来讲，同其它类型的疫苗一样，mRNA疫苗的作用也是通过激活我们自体的免疫反应，从而使我们体内产生可以杀灭外来病毒的抗体。只不过有别于传统疫苗用致病性弱或者灭活的病毒/细菌来激活自体免疫反应，mRNA疫苗是通过教会我们细胞如何编码出一个病毒蛋白甚至是一个病毒蛋白片段，从而激活我们自体免疫反应的。
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- 发布时间：2020-12-24 11:30
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近期，由于国内外新冠疫苗接连问世，加上国内多地接连出现的疫情反弹，大家对新冠疫苗一直保持着很高的关注度。其中，又因为最早两家获批上市的新冠疫苗（辉瑞和Moderna）都属于mRNA疫苗，而mRNA疫苗由于之前从来没有过上市大规模使用的先例，属于比较新的一种疫苗研发技术，因此，自打新冠mRNA疫苗问世以来，对其技术和安全性的各方质疑声就没有停过。
那么到底什么是mRNA疫苗呢？简单来讲，同其它类型的疫苗一样，mRNA疫苗的作用也是通过激活我们自体的免疫反应，从而使我们体内产生可以杀灭外来病毒的抗体。只不过有别于传统疫苗用致病性弱或者灭活的病毒/细菌来激活自体免疫反应，mRNA疫苗是通过教会我们细胞如何编码出一个病毒蛋白甚至是一个病毒蛋白片段，从而激活我们自体免疫反应的。
恰好，在12月16日，MedCram（一家以医学内容为主的自媒体）的制片人就新冠mRNA疫苗的一系列问题对美国拉霍亚免疫研究所（La Jolla Institute for Immunology）的Shane Crotty教授进行了一次详细的访谈。Crotty教授从2001年开始就一直专注于病毒免疫方向的研究，也是全球疫苗研究方面的顶级专家，他的一些研究成果，在免疫原设计领域发挥了相当重要的作用。这次访谈，Crotty教授详细回答了，像是mRNA疫苗是否安全？是否可能存在长期副作用？疫苗mRNA在我们的细胞中能存活多久？疫苗mRNA是否有概率会嵌入到我们自身基因组等大家最关注的热门问题。
Q1：疫苗mRNA有可能进入我们细胞的细胞核，从而嵌入我们的基因组，引起我们遗传物质的改变吗？
Crotty：我很清楚这是大家最关心的问题，所有人包括我都不愿意被“遗传编辑”，但实话实说，它们只是RNA，只是临时的信使，它们和DNA不一样，不会成为我们身体的一部分，所以可以完全放心
细胞结构
Q2：虽然mRNA疫苗看上去很可靠，但毕竟是一项新技术，如果是你的家人，你会让他们注射吗？
Crotty：毫无疑问，肯定会。比起现在平均每天死亡3000人的严重疫情，如果有条件，我是一定会让他们注射疫苗的。另一方面，这些疫苗在两个独立的，基于庞大志愿者数量的临床试验中，显示的有效性还能高达95%，这是很强有力的支撑数据。你几乎在医药研发历史上，在正式上市以前，找不到比这个还多的安全数据了。再次强调，已经有7万人注射了疫苗并且正在被持续跟踪记录。而之所以能够在没有偷空减料的前提下，走到现在这个阶段，除了之前提到的mRNA疫苗得天独厚的速度优势以外，还离不开这次企业，政府，非营利组织一起的努力。他们孤注一掷的砸钱（数十亿美金），且敢于承担巨量金钱投入打水漂的风险。
Q3：对于mRNA疫苗可能存在的长期副作用，你有什么看法？
Crotty：这也的确是FDA主要考虑的一个问题，根据之前的疫苗研发历史，包括很多重要的疫苗，疫苗安全的重要参考依据都是两个月的稳定安全数据，这也是为什么这次FDA对mRNA疫苗的大型临床试验，也特别要求了两个月的安全数据，也是因为数据看上去没有问题，FDA才批准了疫苗的上市。换句话说，基于以往的疫苗研发历史，只要我们在头两个月间没有看到疫苗的重大安全事故，就不太可能看到疫苗会有长期的副作用。
Q4：对于接种疫苗后的免疫反应，你预期会有哪些症状？
Crotty：的确，这又是一个我经常被问到的问题，我通常的回答是，这些疫苗是安全的，但这绝对不意味着在注射后的一两天内，你会感觉很舒服。至少大概率会出现发烧的症状，因为本质上免疫系统就是被设计用来记住一些“威胁”的，就跟你去健身房进行强化训练后，身体会感觉到疼痛，是很正常的现象。同理，注射疫苗后，出现发红，肿胀，发烧，疼痛，这些都是非常正常的，证明你的免疫系统正在工作，它成功识别了疫苗，并在源源不断的制造对抗病毒的武器。所以，在接种后的几天出现上述的症状是非常正常的。
Q5：对于已经感染过新冠的人，为什么CDC还是建议他们注射疫苗？
Crotty：这主要源于，我们并不知道在感染新冠后，我们自身的免疫系统能持续提供多长的保护时间，当然对于疫苗能够提供的保护时间，我们目前依然不得而知。因此，在我们彻底弄清感染新冠后，自身免疫力能提供保护的时效之前，我认为推荐接种疫苗至少是稳妥的。
Q6:新冠病毒主要是由25-28个蛋白构成，为什么新冠mRNA疫苗都只单独使用了突刺蛋白（S）作为目标？
Crotty：首先目标蛋白必须建立在能够激活自体免疫反应的基础上，而从之前积累的很多数据来看，新冠的S蛋白能够很好的满足这一要求。其次，为了加速疫苗的研发周期，一般在病毒表面的蛋白，是最容易让人想到的目标，而S蛋白不仅是在新冠病毒的最表面，且在病毒的四周都有覆盖。最后，其实除了抗体（antibody）外，完整的免疫反应还需要,T杀伤细胞（CD8+）和T辅助细胞（CD4+）共同参与, 所以如果只有抗体能够识别S蛋白，而T细胞不行，那么疫苗的研发也同样行不通。但好在，根据之前的研究，我们发现被新冠感染的患者，同样也能产生很多能够识别S蛋白的T细胞。基于以上三点，最终疫苗的序列目标定为了的突刺蛋白（S)。
新冠病毒结构（左）和免疫反应的三种主要细胞（右）
Q7:新冠病毒是否有可能产生特殊的序列突变，让其编码的S蛋白结构发生改变，从而逃脱抗体的识别，使疫苗无效？
Crotty：病毒变异确实是一个问题，比如流感疫苗就一直受困于此，但我们同样能看到，至今已经有70多年历史的麻疹疫苗从未失效过，类似的情况也发生在脊髓灰质炎和乙肝疫苗上。另一方面，至少到现在为止，接近95%的人产生的抗体仍然可以有效中和新冠病毒，说明新冠的变异并没有那么强大。这可能是因为人体针对新冠能够产生多种抗体，所以即便新冠病毒产生了一个突变，它也只是逃避了一种抗体的识别，而其它的抗体依然可以有效识别它。
Q8：这次疫苗中的mRNA是由一种叫做脂质纳米粒（lipid nanoparticle）的材料包裹的，那么在注射到人体内后，mRNA会进入到我们哪一类细胞呢？
Crotty：因为疫苗接种主要是以胳膊注射的形式，所以疫苗中的mRNA主要是进入我i们的肌肉细胞，当然也可能会有极少数进入到一些特殊的免疫细胞中。
mRNA疫苗研发注射全流程
Q9：疫苗中的mRNA进入人体细胞后，大约会持续多长时间才会被降解？
Crotty：mRNA进入我们细胞后，首先会在短时间内被翻译很多次，从而产生足够多的S蛋白在细胞表面表达，激活我们的自体免疫反应。通常情况下，RNA在人体内只能够存活数分钟到数小时，有少部分可能可以存活几天，而疫苗中的mRNA在稳定性上因为是特意设计过的，所以据我看到的数据，平均会在体内存活数天。
Q10：进入人体的疫苗，除了mRNA外，还有什么其它成分？
Crotty：基本上除了mRNA以外，就是盐溶液了，与身体的盐度类似，主要起传递的作用，属于很天然的物质。
Q11：疫苗mRNA进入人体细胞后，是如何编码病毒蛋白的？
Crotty：靠我们自身细胞本身正常的蛋白合成机制，因为在正常细胞环境中，合成蛋白需要的核糖体，生物酶以及氨基酸的原料等都是现成的。
Q12：既然如此，为什么还要多此一举，不直接用病毒蛋白作为疫苗成分，而要用mRNA？
Crotty：直接用病毒蛋白作为疫苗成分确实是一种经典的疫苗研制方法，而且也确实有以此为基础，效果还非常好的疫苗，比如破伤风和白喉疫苗这些在20世纪早期就出现的疫苗。事实上，即便是新冠疫苗，也有一些还在研发中的，是用病毒蛋白作为主成分的，最终也很有可能可以研制成功。但是，直接用病毒蛋白也有很多不利的地方，主要原因使这些特殊蛋白，其工业化生产比较难（每一种蛋白的生化合成途径都不同），且审批流程会更加繁琐（每一种蛋白都要单独审批）。相比起来，RNA的工业化流程就要简单的多，因为虽然根据不同的蛋白，RNA的序列会不一样，但是生产RNA的过程都一样，这也大大的加速了审批过程，这也是为什么RNA疫苗的I期，II期，III期临床试验能进展的如此迅速的原因
遗传学中心法则，DNA转录为mRNA，在通过tRNA翻译成氨基酸组成蛋白
Q13：你认为mRNA疫苗会是疫苗研发的未来么？
Crotty：老实说是的，尤其是基于目前在一年内，已经有三个成功通过III期临床的mRNA疫苗。这是以前从来没有发生过的，不仅实验数据显示了如此高的有效性（95%），且对老年人群同样如此，即便将此称之为现象级的成功也不为过。当然，我不认为mRNA疫苗能解决所有问题，在某些问题上，可能其它种类的疫苗会更好，在很长时间内，它依然只是人类疫苗工具箱中的一种。但有一点，没有任何其它疫苗技术可以比肩，那就是速度。因为通常情况下，疫苗的研发周期都是以10年，20年为周期，而mRNA疫苗的研发周期是10个月，且并没有偷工减料，是包括了海量的安全性数据结果的（7万剂注射数据）。所以，毫无疑问，mRNA疫苗拥有一个前途无量的未来。
Q14：那有可能疫苗提供的保护时间比自然感染获得的免疫时效还长吗？
Crotty：这是可能的，至少有先例，比如乳头瘤病毒（papillomavirus）疫苗就能提供比自然感染获得的免疫力好的多的保护效力。当然，也有反例，比如流感疫苗，但因为RNA疫苗技术还比较新，目前我们还没有足够的证据对这一点下结论，只能说是有可能的。
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