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NK细胞是如何抗癌的?临床上治疗癌症的效果怎么样?

 

        随着现代免疫学理论和技术的发展,肿瘤免疫治疗已成为继手术、放疗和化疗之后的第四大疗法。在肿瘤免疫治疗中,除了大家熟知的PD-1/PD-L1抑制剂(免疫检查点抑制剂)治疗外,免疫细胞治疗也是一个非常重要的组成部分。而免疫细胞治疗,包括了NK、 CAR-T 、 CIK 、 DC-CIK 、TIL、CAR-NK、NKT等。今天,我们重点向大家介绍NK细胞抗癌原理及其临床研究与应用。在此之前,还是先来认识一下 NK 细胞吧。

        

NK细胞是何方神圣?

        NK细胞全名“自然杀伤细胞(Natural killer cell)”,是一种具有直接杀伤功能的天然免疫效应细胞,是机体固有免疫系统的重要组成部分之一,参与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节等。早在1980年,NK细胞就被发现与免疫监视有关,当时就有研究报道了一些基因异常导致NK细胞功能缺陷的患者其癌症发病率更高。

        由于NK细胞的杀伤活性无MHC限制,不依赖抗体,也就是说,它无需特异性抗原刺激即可杀伤靶细胞,因此具有自然杀伤活性。它还可以分泌多种细胞因子,如TNF-α、TNF-β、IFN -γ等,对病毒感染的细胞和肿瘤细胞均具有细胞毒作用。

         作为一种独特的淋巴细胞,NK细胞与B细胞和T细胞不同。NK细胞识别不受高分辨抗原特异性控制。它对靶向细胞识别受一些激活和抑制性受体信号通道调控。激活和抑制性信号的平衡决定了NK细胞的应答。

NK细胞表面固有表达多种活化性和抑制性受体,起到监视恶性病变细胞的作用。依赖细胞固有表达受体的识别方式,使得NK细胞无需致敏,即可泛特异性识别恶性病变细胞,起到快速杀伤病变细胞的功能。

         T细胞虽然同样具有直接杀伤功能,但需通过树突状细胞提呈的抗原,获得识别病变细胞特异性抗原的能力。与T细胞相比,NK细胞在肿瘤免疫治疗上具有独特的优势:

1、NK细胞亚群少,体内存活时间短,不可预期风险低;

2、由于免疫排斥机制,T细胞治疗目前多采用自体细胞,而已报道基于异体NK细胞的肿瘤免疫治疗均未见严重非可控移植物排斥宿主反应,表明异体NK细胞治疗的可行性,扩宽了免疫细胞治疗的来源,为肿瘤联合治疗提供可行性;

3、NK细胞与T细胞治疗在细胞来源、病变细胞识别与杀伤机制上互补不足,是继T细胞后具有临床应用前景的另一类抗肿瘤免疫细胞。

 

 

NK细胞如何抗癌?

NK细胞主要通过免疫清除和免疫监视发挥抗肿瘤的功能。NK细胞清除肿瘤细胞的机制可以分为三大类: 一是通过释放细胞毒性颗粒杀伤肿瘤细胞;二是通过细胞表面合成的蛋白激活靶细胞凋亡系统杀伤肿瘤细胞;三是通过与肿瘤细胞表面抗体结合发挥细胞毒性作用进而杀伤靶细胞。其具体的作用机制如下:

1、穿孔素/颗粒酶途径

NK细胞胞质内存在穿孔素和颗粒酶,穿孔素能够在肿瘤细胞膜上形成多聚穿孔素“孔道”,水、电解质和颗粒酶通过该通道进入靶细胞,分别通过改变靶细胞渗透压、激活凋亡酶相关系统使肿瘤细胞裂解凋亡。

2、Fas与FasL作用途径

活化NK细胞表达Fas(CD95)配体和TRAIL分子,诱导CD95+靶细胞和TRAIL受体阳性 的靶细胞通过内源酶的级联反应发生凋亡。

3、TNF-α与TNFR-1作用途径

TNF-α与靶细胞表面相应受体TNFR-1结合后,形成TNF-α三聚体,致胞浆内的死亡结构域相聚成簇,进一步启动靶细胞凋亡系统。

4、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)

NK细胞表面CD16与肿瘤特异性IgG抗体结合,识别并杀伤与IgG抗体特异性结合的肿瘤细胞。

5、通过分泌促炎性因子间接导致靶向细胞死亡

活化的NK胞主要分泌和释放IFN-γ和TNF-α,刺激CD4+T细胞分化Th1亚型加快分化为巨噬细胞和细胞毒性的肿瘤靶向CD8+T细胞。激发肿瘤微环境下的先天性和获得性免疫细胞,产生持久的抗肿瘤免疫反应。

6、死亡受体诱导凋亡

NK细胞通过颗粒酶B和穿孔素调控凋亡或通过表达死亡受体配体例如FasL和TNF相关凋亡诱导配体(TRAIL)发挥其细胞毒作用。

 

 

 

 

临床上治疗癌症的效果如何?

目前已开展了多项NK细胞治疗肿瘤如乳腺癌、白血病、淋巴瘤、肾细胞瘤、非小细胞肺癌等的临床试验。从临床试验结果来看,自体NK细胞是安全的,无毒副作用,并在一些肿瘤上取得了明显的效果。

异体NK细胞也被用来治疗多种恶性肿瘤,如白血病、淋巴瘤、肾细胞癌、结肠癌和黑色素瘤等。令人欣慰的是,目前国内已经开发出通用型NK细胞,比普通异体NK细胞安全性更高。

1、实体瘤

NK细胞过继转输单独治疗实体瘤效果不理想,联合治疗是潜在突破点。卵巢癌中约29%的患者达到部分缓解,57%患者病情无进展。乳腺癌约9%的患者达到部分缓解,60%的患者病情维持稳定。

杨盂寅等报道由术后11个月复发的脑胶质瘤患者外周血单个核细胞(PBMC)诱导产生NK细胞,经过5次静脉回输治疗后,MRI影像学上显示颅内复发脑胶质瘤消失,并较好地改善了患者的生活质量。

 

实体瘤免疫治疗效率较低的主要原因与肿瘤微环境的免疫抑制作用有关。目前,靶向肿瘤免疫微环境、靶向肿瘤细胞同时联合NK细胞治疗的研究显示出肿瘤治疗潜力。

NK细胞联合IgG1抗体治疗胃癌与结肠癌中约50%的患者部分缓解,17%的患者病情稳定;NK细胞联合单克隆抗体和化学药物治疗复发难治型神经母细胞瘤,患者一年生存率可达77%。

NK细胞也具有免疫调节功能,细胞因子干扰素γ可促进调节性T细胞凋亡,降低免疫抑制微环境,招募树突状细胞,增强肿瘤局部免疫细胞浸润。针对实体瘤,NK细胞联合疗法应用可能会显著增强疗效。

2、血液肿瘤

       造血系统恶性肿瘤的治疗中NK细胞过继回输主要有两种方案: 一是联合常规治疗或干细胞移植,作为清除微小残留病灶,防止复发的手段;另一种是抗肿瘤治疗。

       早期研究显示,接受干细胞移植的患者,其肿瘤细胞表面HLA分子缺失或与NK细胞表面抑制性KIR分子错配时,NK细胞起到主要的抗肿瘤作用。因此,异体来源NK细胞成为造血系统恶性肿瘤治疗的首选。

       作为防止复发的治疗策略,NK细胞治疗可延长白血病患者无病生存期至平均1. 5年。对于无法接受干细胞移植的复发难治型白血病,NK细胞治疗可获得高达约40%的完全缓解。

       Curti等治疗了13例急性髓细胞白血病(AML)患者,其中1例缓解,6例完全缓解,3例无病生存。Rubnitz等治疗了10例缓解期的AML患者,未发生任何并发症,全部患者缓解期达到2年以上。

        靶向多发性骨髓瘤的临床研究显示,NK细胞治疗联合干细胞移植,高达83%的患者达到部分缓解,而NK细胞单独治疗,约25%的患者达到部分缓解,17%患者无疾病进展。

在淋巴瘤的NK细胞治疗中,约17%患者达到完全缓解,42%的患者可维持疾病稳定无进展。

       使用免疫检验点抑制剂,免疫调节药物等增强NK细胞抗肿瘤能力的多项临床研究也在进展中,最终的疗效还有待观察。总之,NK细胞的泛特异性杀伤作用使其抗肿瘤谱不受限制,低副作用更安全,在血液肿瘤治疗中展现出巨大的应用潜力。

 

 

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