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NK细胞:癌症免疫治疗的先锋战士

       

 

           近年来,随着干细胞生物学、免疫学、分子技术、组织工程技术等科研成果的快速发展,细胞免疫治疗作为一种安全而有效的治疗手段,在肿瘤综合治疗中的作用越来越突出,已逐步发展为继手术、化疗和放疗之后的第四大治疗方法。

自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)是机体重要的免疫细胞,不仅与抗肿瘤、 抗病毒感染和免疫调节有关,而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。
            70年代初NIC的研究人员在研究T细胞对靶细胞的特异杀伤时发现,正常对照小鼠的脾细胞可以像免疫小鼠的脾细胞一样杀伤某些肿瘤细胞,继而发现正常人体外周血淋巴细胞也可以天然杀伤某些癌细胞。这些细胞的杀伤功能不需要预先免疫或致敏,故取名为天然杀伤细胞(NK cells)。

 

 

    NK细胞形态上属于大颗粒淋巴细胞,来源于骨髓,占白细胞数量的15%。NK细胞与人体其他150多种白细胞都不同,它不需要接受免疫系统的特殊指令,也不需要其他细胞的配合,自己单独就能识别和攻击外来细胞、癌细胞和病毒,在医学上被称作是人体抵抗癌细胞和病毒感染细胞的第一道防线
    NK细胞表面受体(NKR)可以识别被病毒感染的细胞表面表达的多糖分子。其杀伤效应是由其活化后释放出的毒性分子介导,如穿孔素、颗粒酶和TNFa(肿瘤坏死因子)等。NK细胞杀伤的靶细胞主要是肿瘤细胞、病毒感染细胞、较大的病原体(如真菌和寄生虫)、同种异体移植器官、组织等。它具有广谱抗瘤作用,特别是对淋巴瘤和白血病细胞作用更为明显。

 

NK细胞有效的防止癌症的恶化
    NK细胞是人体免疫细胞大家族中的一个重要成员,常年战斗在保卫人体健康的第一道防线上,目前应用于非特异性抗肿瘤和抗病毒感染,清除体内坏死细胞及脂肪等垃圾,抗衰老等,尤其在监视和消灭癌细胞的战场上总是身先士卒,奋勇拼杀,因此被誉为先天性的免疫核心细胞。

 

 

    NK细胞具有广谱的抗肿瘤作用,不显示肿瘤杀伤的特异性和MHC限制性,在机体其它免疫细胞(如T、B细胞)功能低下时,NK细胞的作用尤为重要!
 监视和消灭癌细胞的第一道防线 
    与其他抗肿瘤免疫细胞相比,NK细胞发挥杀灭肿瘤的作用启动时间最快,杀敌的种类也最多。它的激活只需接受到癌细胞的一些分子变化就可立即投入战斗,而不像T细胞要经过免疫系统的肿瘤抗原加工提呈后才能知道谁是“敌人”。
    NK细胞不辞辛劳地通过血液日夜游弋全身行使免疫监视功能,它能在第一时间发现并启动免疫防御和免疫杀伤功能,迅速杀死病变、癌变的细胞,因此被称为速发固有免疫应答。
 强化NK细胞是治疗肿瘤的策略之一 
   正常生理状态下,人从20岁开始,体内的NK细胞活力和功效随年龄的增长逐渐降低,60岁以后会急剧下降,而于此形成鲜明对比的是,对不同年龄段患癌症概率的统计中,概率逐渐增高也是从60岁左右开始的。说明NK细胞活性的改变与肿瘤的发病率有明显的相关性。
   医学界发现,个体从接触危险因素到体内出现癌变需要5-20年的时间,在这个期间NK细胞与体内的癌细胞“此消彼长”,不断“博弈”,发生着对抗。在与肿瘤抗争的过程中,NK细胞的活性、杀伤力和数量会受到病情的影响不断下降。

 

 

    因此,癌症中、晚期患者的NK细胞往往已经发生严重的受损,无法消灭肿瘤细胞,这是癌症复发和转移的原因之一。随着对NK细胞功能的不断深入研究,为治疗癌症提供了一个新的契机,即通过体外细胞生物技术的方法恢复或者重建NK细胞的数量、表型、活率、杀伤性等技术指标,从而提高NK细胞对肿瘤细胞的免疫杀伤力,在临床肿瘤治疗中以显示出可以明显改善患者生活质量、延长生存期和降低死亡率的效果。
NK细胞治疗的临床研究进展
   造血系统恶性肿瘤的治疗中NK细胞过继回输主要有两种方案:一是联合常规治疗或干细胞移植,作为清除微小残留病灶,防止复发的手段;另一种是抗肿瘤治疗。
           早期研究显示,接受干细胞移植的患者,其肿瘤细胞表面HLA 分子缺失或与NK细胞表面抑制性KIR分子错配时,NK细胞起到主要的抗肿瘤作用。因此,异体来源NK细胞成为造血系统恶性肿瘤治疗的首选。

 

 

  研究提示,NK细胞治疗介入干细胞移植治疗的时间不同对治疗效果的影响不同,因此,NK细胞介入治疗的时间、频率都有待深入研究。
  使用免疫检验点抑制剂,免疫调节药物等增强NK细胞抗肿瘤能力的多项临床研究也在进展中,最终的疗效还有待观察 。总之,NK细胞的泛特异性杀伤作用使其抗肿瘤谱不受限制,低副作用更安全,在血液肿瘤治疗中展现出巨大的应用潜力。
       NK细胞过继转输单独治疗实体瘤效果不理想,联合治疗是潜在突破点。卵巢癌中约29%的患者达到部分缓解,57%患者病情无进展 。约50%的黑色素瘤细胞表面HLA分子表达缺失或降低,提示黑色素瘤细胞易诱导NK细胞活化,是潜在的NK细胞治疗的敏感适应症,但临床试验中仅18%患者无疾病进展,其余均无临床应答。

 

 

   乳腺癌约 9% 的患者达到部分缓解,60% 的患者病情维持稳定。此外,在结肠癌、胃癌、直肠癌、肾癌、肺癌以及食管癌的临床试验中,NK细胞的转输治疗均未有临床应答。实体瘤免疫治疗效率较低的主要原因与肿瘤微环境的免疫抑制作用有关。
目前,靶向肿瘤免疫微环境、靶向肿瘤细胞同时联合NK 细胞治疗的研究显示出肿瘤治疗潜力。NK细胞联合 IgG1抗体治疗胃癌与结肠癌中约50% 的患者部分缓解,17% 的患者病情稳定。
         NK细胞联合单克隆抗体和化学药物治疗复发难治型神经母细胞瘤,患者一年生存率可达77% 。NK细胞也具有免疫调节功能,细胞因子干扰素可促进调节性T细胞凋亡,降低免疫抑制微环境,招募树突状细胞,增强肿瘤局部免疫细胞浸润。针对实体瘤,NK细胞联合疗法应用可能会显著增强疗效。
         综上所述,NK细胞不仅具备直接杀伤肿瘤的能力,且可通过重塑肿瘤微环境,维持和发挥其抗肿瘤能力。因此,免疫检验点抑制剂、T细胞治疗、NK细胞治疗等新兴免疫治疗手段联合也具有增强抗肿瘤疗效的潜力。此外,基于NK细胞泛特异性识别与T细胞特异性识别肿瘤细胞的互补性,多种免疫细胞联合治疗也是提高抗肿瘤效率的策略。

 

 

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